CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS MELOXICAM MERCK

Farmacodinâmica

Meloxicam é um anti-inflamatório não-esteroidal (AINE) pertencente à classe do ácido enólico, que nos estudos farmacológicos em animais apresentou propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antipiréticas. Meloxicam demonstrou potente atividade anti-inflamatória em todos os modelos clássicos de inflamação¹. Um mecanismo de ação comum para os efeitos acima descritos é a inibição, pelo meloxicam, da biossíntese das prostaglandinas², conhecidos mediadores da inflamação¹.

A comparação entre a dose ulcerogênica e a dose anti-inflamatória eficaz, realizada em modelos adjuvantes de artrite³ em ratos, confirmou uma margem terapêutica⁴ superior à dos anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) de referência em animais. In vivo, meloxicam inibiu a biossíntese de prostaglandinas² mais intensamente no local da inflamação¹ do que na mucosa⁵ gástrica ou nos rins⁶.

Supõe-se que essas diferenças estejam relacionadas à inibição preferencial da COX-2 em relação à COX-1 e acredita-se que a inibição da COX-2 promova os efeitos terapêuticos dos AINEs, enquanto que a inibição da COX-1 constitucional possa ser responsável pelos efeitos colaterais⁷ gástricos e renais.

A inibição preferencial da COX-2 pelo meloxicam foi demonstrada in vitro e ex vivo, em vários testes. No estudo com sangue⁸ total humano, meloxicam demonstrou inibir, seletivamente, a COX-2 in vitro.

Meloxicam (7,5 e 15 mg) demonstrou uma inibição maior da COX-2 ex vivo, como demonstrado por uma maior inibição da produção de PGE2 estimulada por lipopolissacáride (COX-2) em relação à produção de tromboxano no sangue⁸ coagulado (COX-1). Esses efeitos foram dose-dependentes. Nas doses recomendadas, meloxicam mostrou não ter efeito sobre a agregação plaquetária nem no tempo de sangramento ex vivo, enquanto a indometacina, diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno inibiram, significativamente, a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento.

Estudos clínicos demonstraram uma incidência⁹ menor de eventos adversos gastrintestinais (p.ex. dispepsia¹⁰, vômitos¹¹, náusea¹² e dor abdominal) com meloxicam 7,5 e 15 mg em relação a outros AINEs.

A incidência⁹ de relatos de lesão¹³ perfurativa do trato gastrintestinal superior¹⁴, úlceras¹⁵ e sangramentos associados ao meloxicam é baixa e dependente da dose.

Não há estudo único com poder adequado para detectar diferenças estatísticas na incidência⁹ de eventos adversos clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior¹⁴, tais como perfuração gastrintestinal, obstrução ou sangramento, entre meloxicam e outros AINEs.

Realizou-se uma análise conjunta de 35 estudos clínicos envolvendo pacientes tratados com meloxicam com indicação para osteoartrite¹⁶, artrite reumatoide¹⁷ e espondilite anquilosante. O tempo de exposição ao meloxicam nesses estudos variou de 3 semanas a um ano (a maioria dos pacientes foi admitida em estudos de um mês). Quase a totalidade dos pacientes participou de estudos que permitiam o recrutamento de pacientes com história anterior de perfuração gastrintestinal, úlceras¹⁵ ou sangramentos. A incidência⁹ de perfuração do trato gastrintestinal superior¹⁴, obstrução ou sangramento (POS) clinicamente significativo foi avaliada retrospectivamente, seguida de uma revisão cega independente. Os resultados estão na tabela a seguir.

Risco cumulativo de perfuração, obstrução e sangramento (POS) para meloxicam 7,5 mg e 15 mg a partir de estudos clínicos em comparação ao diclofenaco e ao piroxicam (estimativas de Kaplan-Meier).

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Farmacocinética

Absorção

Meloxicam é bem absorvido pelo trato gastrintestinal, o que é refletido por uma alta biodisponibilidade ao redor de 90% após administração oral.

A extensão de absorção do meloxicam após administração oral não é alterada pela ingestão concomitante de alimento ou pelo uso de antiácidos¹⁸ inorgânicos. A linearidade da dose foi demonstrada após administração oral na faixa de dosagem de 7,5 mg a 15 mg.

A concentração plasmática máxima mediana é atingida dentro de 5 a 6 horas após a administração de uma única dose do comprimido de meloxicam.

Após doses múltiplas, o estado de equilíbrio é obtido dentro de 3 a 5 dias. A administração única diária proporciona concentrações plasmáticas médias variando de 0,4 - 1,0 mcg/ml para doses de 7,5 mg e de 0,8 - 2,0 mcg/ml para doses de 15 mg, respectivamente (Cmín e Cmáx no estado de equilíbrio, correspondentemente).

A concentração plasmática máxima média de meloxicam no estado de equilíbrio é atingida dentro de 5 a 6 horas.

O tempo médio para o inicio da ação é de 80 a 90 minutos após a ingestão.

Distribuição

Meloxicam liga-se fortemente às proteínas¹⁹ plasmáticas, principalmente à albumina²⁰ (99%).

Meloxicam penetra no líquido sinovial²¹ onde atinge, aproximadamente, metade da concentração plasmática.

O volume de distribuição após administração de múltiplas doses orais de meloxicam (7,5 mg ou 15 mg) fica em torno de 16 litros, com coeficientes de variação entre 11 a 32%.

Biotransformação

Meloxicam passa por extensa biotransformação hepática²². Identificam-se na urina²³ 4 diferentes metabólitos²⁴, todos farmacodinamicamente inativos.

O principal metabólito²⁵, 5’-carboximeloxicam (60% da dose), é formado pela oxidação de um metabólito²⁵ intermediário 5’-hidroximetilmeloxicam, que também é excretado em menor quantidade (9% da dose).

Estudos in vitro sugerem que CYP 2C9 exerce um importante papel nessa via metabólica, com uma pequena contribuição da isoenzima CYP 3A4. A atividade da peroxidase do paciente é provavelmente responsável pelos outros 2 metabólitos²⁴, estimados em 16% e 4% da dose administrada, respectivamente.

Eliminação

Meloxicam é excretado, predominantemente, na forma de metabólitos²⁴ na mesma proporção na urina²³ e nas fezes. Menos de 5% da dose diária é excretada de forma inalterada nas fezes, enquanto apenas traços do composto inalterado são excretados na urina²³.

A meia-vida de eliminação média varia entre 13 e 25 horas após administração oral.

A depuração plasmática total fica em torno de 7 – 12 ml/min, para doses únicas administradas oralmente.

Linearidade/não linearidade

O meloxicam apresenta farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica⁴ de 7,5 mg a 15 mg após administração oral ou intramuscular.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal²⁶/hepática²²

A insuficiência hepática²⁷ e a insuficiência renal²⁶ leve não interferem significativamente na farmacocinética de meloxicam. Pacientes com dano renal²⁸ moderado tiveram a depuração total da droga significativamente aumentada. Em pacientes com falência renal²⁸ terminal foi observado uma diminuição da ligação a proteínas¹⁹. Na insuficiência renal²⁶ terminal, o aumento do volume de distribuição pode resultar em uma maior concentração de meloxicam livre.

Idosos

Pacientes idosos do sexo masculino apresentaram parâmetros farmacocinéticos médios semelhantes aos de pacientes jovens também do sexo masculino. Pacientes idosas do sexo feminino mostraram aumento nos valores de AUC²⁹ e tempo de meia-vida de eliminação mais longo comparados àqueles de pacientes jovens de ambos os sexos.

A depuração plasmática média no estado de equilíbrio foi discretamente menor nos indivíduos idosos do que a relatada nos indivíduos jovens.