INDICAÇÕES CLORIDRATO DE ZIPRASIDONA

O cloridrato de ziprasidona é indicado para o tratamento da esquizofrenia¹, transtornos esquizoafetivo e esquizofreniforme, estados de agitação psicótica e mania bipolar aguda, para manutenção da melhora clínica e prevenção de recidivas² durante a continuação da terapia e tratamento de manutenção em pacientes com transtorno bipolar, em adultos.

O cloridrato de ziprasidona também é indicado para o tratamento de manutenção, em associação com lítio ou ácido valproico, em pacientes com transtorno bipolar tipo I.

- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Esquizofrenia¹

A eficácia de ziprasidona oral no tratamento da esquizofrenia¹ foi avaliada em 5 estudos placebo³ -controlados, 4 ensaios de curto prazo (4 e 6 semanas) e um ensaio de longo prazo (52 semanas). Todos os ensaios foram em pacientes hospitalizados, sendo que a maioria atendeu aos critérios DSM III-R para esquizofrenia¹. Cada estudo incluiu 2 a 3 doses fixas de ziprasidona, bem como placebo³. Quatro dos 5 ensaios foram capazes de mostrar diferença entre ziprasidona e placebo³; um estudo de curto prazo não. Apesar de um braço de dose fixa única de haloperidol ter sido incluído como tratamento comparativo em um dos três ensaios de curto prazo, este único estudo não foi adequado para fornecer uma comparação confiável e válida entre ziprasidona e haloperidol.

Vários instrumentos foram utilizados para avaliar sinais⁴ e sintomas⁵ psiquiátricos nestes estudos. A Escala de Classificação Psiquiátrica Breve (BPRS – Brief Psychiatric Rating Scale) e a Escala de Síndrome⁶ Positiva e Negativa (PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale) são questionários de múltiplos itens de psicopatologia geral usados para avaliar os efeitos do tratamento medicamentoso na esquizofrenia¹. O bloco de psicose⁷ do BPRS (desorganização conceitual, comportamento alucinatório, desconfiança e conteúdo de pensamentos incomum) é considerado um subconjunto especialmente útil para avaliar pacientes esquizofrênicos ativamente psicóticos. Uma segunda avaliação amplamente utilizada, a Impressão Global Clínica (CGI – Clinical Global Impression), reflete a impressão de um observador experimentado, totalmente familiarizado com as manifestações de esquizofrenia¹, sobre o estado clínico geral do paciente. Além disto, a Escala para Avaliar Sintomas⁵ Negativos (SANS – Scale for Assessing Negative Symptoms) foi empregada para avaliar sintomas⁵ negativos em um ensaio.

Os resultados dos ensaios de ziprasidona oral em esquizofrenia¹ são os seguintes:

(1) Em um ensaio de 4 semanas, placebo³-controlado (n=139) comparando 2 doses fixas de ziprasidona (20 e 60 mg duas vezes ao dia) com placebo³, somente a dose de 60 mg duas vezes ao dia foi superior ao placebo³ no escore total BPRS e no escore de gravidade de CGI. Este grupo de dose maior não foi superior ao placebo³ no bloco de psicose⁷ do BPRS ou no SANS.

(2) Em um ensaio de 6 semanas, placebo³-controlado (n=302) comparando 2 doses fixas de ziprasidona (40 mg e 80 mg duas vezes ao dia) com placebo³, ambos os grupos de dose foram superiores ao placebo³ no escore total de BPRS, no bloco de psicose⁷ de BPRS, no escore de gravidade de CGI e nos escores total e de subescala negativa de PANSS.

Apesar da dose de 80 mg duas vezes ao dia ter tido um efeito numericamente maior do que 40 mg duas vezes ao dia, a diferença não foi estatisticamente significativa.

(3) Em um ensaio de 6 semanas, placebo³-controlado (n=419) comparando 3 doses fixas de ziprasidona (20, 60 e 100 mg duas vezes ao dia) com placebo³, todos os três grupos de dose foram superiores ao placebo³ no escore total PANSS, o escore total BPRS, no bloco de psicose⁷ de BPRS e escore de gravidade CGI. Somente o grupo de dose de 100 mg duas vezes ao dia foi superior ao placebo³ no escore da subescala negativa de PANSS. Não houve uma evidência clara para uma relação dose-resposta na faixa de 20 mg duas vezes ao dia a 100 mg duas vezes ao dia.

(4) Em um ensaio de 4 semanas, placebo³-controlado (n=200) comparando 3 doses fixas de ziprasidona (5, 20 e 40 mg duas vezes ao dia), nenhum dos grupos de dose foi estatisticamente superior ao placebo³ em nenhum desfecho de interesse.

(5) Foi conduzido um estudo em pacientes esquizofrênicos internados, sintomaticamente estáveis, crônicos (n=294) randomizados para 3 doses fixas de ziprasidona (20, 40 ou 80 mg duas vezes ao dia) ou placebo³ e acompanhados por 52 semanas. Os pacientes foram observados para “recaída psicótica iminente”, definida como escore de melhora de CGI de ≥ 6 (muito pior ou muito muito pior) e/ou escores ≥ 6 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou não cooperatividade do PANSS em dois dias consecutivos. A ziprasidona foi significativamente superior a placebo³ no tempo até a recaída e na frequência de recaídas, sem nenhuma diferença significativa entre os diferentes grupos de dose. Há dados insuficientes para examinar subconjuntos populacionais baseados em idade e raça. O exame de subconjuntos populacionais baseado no sexo não revelou qualquer responsividade diferencial.

Mania Bipolar

A eficácia da ziprasidona 40 – 80 mg, a cada 12 horas, foi estabelecida em 2 estudos duplo-cego, placebo³ – controlado de 3 semanas, com pacientes selecionados de acordo com o critério do DSM-IV para distúrbio bipolar tipo I, que tinham apresentado recentemente um episódio de mania aguda ou episódio misto com ou sem características psicóticas. Os resultados demonstraram que a ziprasidona foi significativamente mais efetiva que o placebo³ no tratamento destes pacientes. A ziprasidona foi estatisticamente superior ao placebo³ conforme determinado através da alteração média a partir da linha de base até o endpoint (21º dia ou outro dia no caso de descontinuação antecipada) na Escala de Classificação de Mania (Mania Rating Scale – MRS) e grau de gravidade (CGI Severity Score – CGI-S).

No primeiro estudo, uma melhora estatisticamente significativa foi evidente no grupo da ziprasidona do 2º (MRS) e 4º dia (CGI-S) e foi mantida de forma contínua até o 21º dia. No segundo estudo foi evidente uma melhora estatisticamente significativa em ambas às escalas desde o 2º dia e mantida até o 21º dia.

O tratamento de mania com ziprasidona por mais de 3 semanas e o uso profilático em distúrbios bipolares, não foi avaliado sistematicamente em estudos clínicos controlados. Entretanto, os efeitos em longo prazo da terapia com ziprasidona foram avaliados em um estudo aberto de extensão, de 52 semanas, após ensaio duplo-cego controlado por 3 semanas. A extensão do estudo incluiu 127 pacientes que completaram a fase inicial de 3 semanas. Estes pacientes foram tratados por ≤ 52 semanas; a dose média de ziprasidona em um ano foi de 123 mg/dia e o tempo médio de tratamento foi 105 dias. Quarenta e oito pacientes completaram a fase de extensão. A eficácia foi medida através das mudanças nas Escalas de Classificação de Mania (Mania Rating Scale – MRS) e grau de gravidade (CGI Severity Score – CGI-S). Os pacientes foram avaliados nas semanas 1, 2, 4, 12, 28 e 52. Reduções significativas nas escalas MRS e CGI-S foram observadas desde o terceiro dia da fase de extensão até a 52ª semana.

Tratamento de Manutenção em Pacientes com Transtorno Bipolar

A eficácia de ziprasidona no tratamento de manutenção do Transtorno Bipolar tipo I foi estabelecida em um estudo clínico placebo³-controlado de 6 meses em pacientes que atendiam o critério DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I. O estudo incluiu pacientes cujo episódio mais recente era maníaco ou misto, com ou sem características psicóticas. Na fase aberta do estudo, era requerido que os pacientes estivessem estáveis com o uso de ziprasidona mais lítio ou ácido valproico por pelo menos 8 semanas para serem randomizados. Na fase randomizada, duplo-cego de 6 meses, pacientes continuaram o tratamento com lítio ou ácido valproico e foram randomizados para receberem ziprasidona (administrado 2 vezes/dia totalizando 80 a 160 mg/dia) ou placebo³. Geralmente na fase de manutenção, pacientes continuaram com a mesma dose na qual eles estavam estabilizados durante a fase de estabilização. O endpoint primário neste estudo foi no momento da recorrência⁸ de um episódio de humor (episódios maníaco, misto ou depressivo). Um episódio de humor foi definido como início de medicação ou hospitalização para um episódio de humor: resultado MRS ≥18 ou resultado MADRS ≥18 em 2 avaliações consecutivas não mais do que 10 dias; ou descontinuação do estudo devido a um episódio de humor. Um total de 584 indivíduos foram tratados em um período aberto de estabilização. Num período de randomização duplo-cego, 127 indivíduos foram tratados com ziprasidona e 112 indivíduos foram tratados com placebo³. A ziprasidona foi superior ao placebo³ no aumento do tempo de recorrência⁸ de um episódio de humor.

- 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Estudos de Ligação aos Receptores

A ziprasidona possui alta afinidade pelos receptores de dopamina⁹ tipo 2 (D2) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). A ziprasidona também interage com os receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A, sendo que a afinidade por estes receptores é igual ou maior à sua afinidade pelo receptor D2. A ziprasidona possui afinidade moderada pelos transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e pelos receptores histamínicos H1 e receptores alfa1. O antagonismo a estes receptores foi associado à sonolência e hipotensão¹⁰ ortostática, respectivamente. A ziprasidona apresenta afinidade desprezível pelos receptores muscarínicos M1. O antagonismo a esse receptor foi associado a prejuízo de memória.

Estudos Funcionais dos Receptores

Estudos pré-clínicos adicionais foram realizados para identificar efeitos agonistas ou antagonistas em receptores nos quais a ziprasidona se liga com afinidade de grau alto a moderado. A ziprasidona demonstrou ser antagonista¹¹ tanto dos receptores de serotonina do tipo 2A (5HT2A) como dos receptores de dopamina⁹ do tipo 2 (D2). Sugere-se que a atividade antipsicótica seja mediada, em parte, por meio desta combinação de atividades antagonistas.

A ziprasidona também é um antagonista¹¹ potente dos receptores 5HT2C e 5HT1D, um agonista¹² potente do receptor 5HT1A e inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina. As propriedades de recaptação neuronal e serotoninérgica da ziprasidona estão associadas à atividade antidepressiva. Além disso, a afinidade ao receptor 5HT1A foi associada aos efeitos ansiolíticos. O bloqueio potente ao receptor 5HT2C foi associado à atividade antipsicótica.

Estudos de Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) em Humanos

Após 12 horas da administração de 40 mg de ziprasidona, o bloqueio do receptor 5HT2A foi maior que 80% e do receptor D2 foi maior que 50%, utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET).

Informações Adicionais Provenientes de Estudos Clínicos

Em um estudo comparativo duplo-cego foram avaliados parâmetros metabólicos incluindo peso, níveis plasmáticos em jejum de colesterol¹³ total, triglicérides¹⁴, insulina¹⁵ e índices de resistência periférica¹⁶ à insulina¹⁵. Em pacientes recebendo ziprasidona, nenhuma alteração significativa em relação ao pré-tratamento foi observada em qualquer um desses parâmetros.

Resultados de um Estudo Extenso de Segurança Pós-Comercialização

Um estudo randomizado¹⁷ observacional pós-aprovação com 18.239 pacientes em acompanhamento por 1 ano foi conduzido para determinar se o efeito da ziprasidona no intervalo QTc é associado a um aumento do risco de mortalidade¹⁸ (excluído suicídio) em pacientes com esquizofrenia¹. Este estudo, conduzido em centros de prática clínica, não demonstrou diferenças na taxa de mortalidade¹⁸ entre os tratamentos com ziprasidona e olanzapina.

Propriedades Farmacocinéticas

Após a administração oral de doses múltiplas de ziprasidona com alimentos, o pico de concentração sérica ocorreu, tipicamente, 6 a 8 horas após a dose. A ziprasidona apresenta cinética¹⁹ linear ao longo do intervalo de dose terapêutica²⁰ de 40 a 80 mg, a cada 12 horas, no estado pós-prandial. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg é de 60% neste estado. A absorção de ziprasidona é reduzida em até 50% quando a ziprasidona é administrada em jejum. Em um estudo de doses múltiplas, a ziprasidona em suspensão oral demonstrou-se bioequivalente a ziprasidona em cápsulas no estado de equilíbrio. Em um estudo de administração de dose única, a bioequivalência foi demonstrada em relação à AUC²¹. Uma Cmáx discretamente menor foi alcançada com a suspensão oral em relação à cápsula.

A administração de ziprasidona a cada 12 horas geralmente atinge o estado de equilíbrio dentro de 3 dias.

As exposições sistêmicas no estado de equilíbrio estão relacionadas à dose.

No estado de equilíbrio, a meia-vida média de eliminação da ziprasidona é de aproximadamente 6,6 horas após administração oral. O clearance sistêmico²² médio da ziprasidona administrada intravenosamente é de 7,5 mL/min/kg e o volume de distribuição é de aproximadamente 1,5 L/kg. A ziprasidona está amplamente ligada às proteínas²³ plasmáticas (> 99%) e sua ligação parece ser independente da concentração.

A ziprasidona é extensamente metabolizada após administração oral; apenas uma pequena quantidade é excretada na urina²⁴ (<1%) ou nas fezes (<4%) como fármaco²⁵ inalterado. A ziprasidona é depurada principalmente por três vias metabólicas, levando à formação de quatro metabólitos²⁶ circulantes principais: sulfóxido de benzisotiazol piperazina (BITP), sulfona de BITP, sulfóxido de ziprasidona e S-metildiidroziprasidona.

Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina²⁴, com aproximadamente 66% sendo eliminada nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 44% do total de substâncias séricas relacionadas ao fármaco²⁵.

A ziprasidona é basicamente metabolizada por duas vias: redução e metilação para gerar a S-metildiidroziprasidona que é responsável por aproximadamente dois terços do metabolismo²⁷, e o metabolismo²⁷ oxidativo responsável pelo outro terço. Estudos in vitro utilizando frações de tecido²⁸ hepático humano indicam que a S-metil-diidroziprasidona é gerada em duas etapas. Esses estudos indicam que a primeira etapa é mediada basicamente pela redução química pela glutationa, bem como pela redução enzimática por aldeído-oxidase. A segunda etapa é a metilação mediada pela tiol metiltransferase. Estudos in vitro indicam que a CYP3A4 é o principal isoenzima do CYP 450 catalisadora do metabolismo²⁷ oxidativo de ziprasidona.

A ziprasidona, a S-metil-diidroziprasidona e o sulfóxido de ziprasidona, quando testados in vitro, compartilham propriedades que podem ser preditivas de um efeito de prolongamento do intervalo QTc. A S-metil-diidroziprasidona é eliminada principalmente por excreção fecal e por metabolismo²⁷ catalisado pelo CYP3A4. O sulfóxido é eliminado por excreção renal²⁹ e por metabolismo²⁷ secundário catalisado pelo CYP3A4.

Em um estudo de fase I, o cetoconazol (400 mg/dia), um inibidor da CYP3A4, aumentou as concentrações séricas da ziprasidona em <40%. A concentração sérica da S-metil-diidroziprasidona, no Tmáx esperado de ziprasidona, foi aumentada em 55% durante tratamento com cetoconazol. Não foi observado prolongamento adicional do intervalo QTc.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da ziprasidona em indivíduos jovens e idosos, homens ou mulheres, após administração oral.

A avaliação farmacocinética das concentrações séricas de ziprasidona em pacientes tratados por via oral não revelou qualquer diferença farmacocinética significativa entre fumantes e não fumantes.

Não foram observadas diferenças acentuadas na farmacocinética da ziprasidona oral em pacientes com insuficiência renal³⁰ de grau moderado a grave, quando comparado a indivíduos com função renal²⁹ normal.

Não se sabe se as concentrações séricas dos metabólitos²⁶ aumentaram nesses pacientes.

Na insuficiência hepática³¹ de grau leve a moderado (classe A ou B de Child-Pugh), as concentrações séricas de ziprasidona após a administração oral foram 30% mais altas e a meia-vida terminal foi prolongada em cerca de 2 horas em relação aos indivíduos hígidos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Dados de segurança pré-clínicos de ziprasidona, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotóxicas e de potencial carcinogênico, não revelaram risco especial para humanos. A ziprasidona não apresentou evidências de teratogenicidade em estudos reprodutivos em ratos e coelhos.

Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do número de filhotes natimortos, diminuição do peso dos filhotes e atraso no desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade³² materna, como sedação³³ e diminuição no ganho de peso corpóreo. Aumento da mortalidade¹⁸ perinatal e atraso no desenvolvimento funcional dos animais ocorreram quando concentrações plasmáticas maternas foram extrapoladas para serem similares às concentrações máximas em humanos nas doses terapêuticas.

- 4. CONTRAINDICAÇÕES

O cloridrato de ziprasidona é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à ziprasidona ou a qualquer componente da fórmula.

O cloridrato de ziprasidona também é contraindicado a pacientes com prolongamento conhecido do intervalo QT, incluindo síndrome⁶ congênita³⁴ do QT longo, a pacientes com infarto³⁵ recente do miocárdio³⁶, insuficiência cardíaca³⁷ descompensada ou arritmias³⁸ cardíacas em tratamento com fármacos antiarrítmicos das classes IA e III (vide item 5. Advertências e Precauções).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.