INFORMAÇÃO TÉCNICA BEROTEC
Propriedades farmacológicas
BEROTEC é um broncodilatador1 eficaz para uso em asma2 aguda e em outras condições com constrição3 reversível das vias aéreas tais como bronquite obstrutiva crônica com ou sem enfisema4 pulmonar. Após a administração oral Berotec age dentro de poucos minutos, com uma duração de ação de até 8 horas.
Após uma inalação de bromidrato de fenoterol em doenças pulmonares obstrutivas, a broncodilatação5 ocorre dentro de poucos minutos. O efeito broncodilatador1 dura 3 -5 horas.
BEROTEC tem como princípio ativo o bromidrato de fenoterol, que é um agente simpaticomimético de ação direta, estimulando seletivamente os receptores beta2 em doses terapêuticas. A estimulação dos receptores beta1 ocorre com doses mais altas (por exemplo quando administrado em tocólise). A ocupação de um receptor beta2 ativa a adenilciclase por meio de uma proteína estimulante Gs. O aumento do AMP cíclico (adenosinamonofosfato) ativa a proteína quinase A e esta, então, fosforila as proteínas6-alvo nas células7 da musculatura lisa. Em resposta a isso, ocorre a fosforilação da quinase da cadeia leve da miosina, inibição da hidrólise da fosfoinositida e a abertura dos canais largos de condutância de potássio-cálcio ativados. Existem algumas evidências de que o canal máximo de K+possa ser ativado diretamente via proteína Gs.
BEROTEC relaxa a musculatura lisa bronquial e vascular8 e previne contra estímulos broncoconstritores tais como histamina9, metacolina, ar frio e exposição a alérgenos10 (fase precoce). Após administração aguda, a liberação de mediadores broncoconstritores e pró-inflamatórios dos mastócitos11 é inibida. Além disso, demonstrou-se um aumento no clearance mucociliar12 após a administração de doses de fenoterol (0,6 mg).
As concentrações plasmáticas mais elevadas, mais frequentemente atingidas com administração oral ou ainda mais com administração i.v., inibem a motilidade uterina.
Também se observam, em doses mais elevadas, efeitos metabólicos como lipólise, glicogenólise13, hiperglicemia14 e hipopotassemia15, sendo esta última causada pelo aumento de captação de K+, principalmente para dentro do músculo esquelético16. Os efeitos beta-adrenérgicos17 no coração18, tais como aumento do ritmo cardíaco e da contratilidade, são causados pelos efeitos vasculares19 do fenoterol, pela estimulação do receptor beta2 cardíaco e, em doses supraterapêuticas, pelo estímulo do receptor beta1. Tal como com outros agentes beta-adrenérgicos17, foi relatado prolongamento do QTc. Para aerossóis contendo fenoterol, estes acontecimentos foram discretos e observados em doses superiores às recomendadas. No entanto, a exposição sistêmica após a administração do fármaco20 com nebulizadores (como solução para inalação) pode ser maior do que com doses recomendadas dos aerossóis. O significado clínico ainda não foi estabelecido. Tremor é o efeito dos beta-agonistas mais frequentemente observado. Diferentemente dos efeitos na musculatura lisa brônquica, os efeitos sistêmicos21 dos beta-agonistas no músculo esquelético16 estão sujeitos ao desenvolvimento de tolerância.
Em estudos clínicos BEROTEC demonstrou ser altamente eficaz no broncoespasmo22; Ele previne a broncoconstrição decorrente da exposição a vários estímulos, como exercício físico, ar frio e a fase precoce após exposição a alérgenos10
Farmacocinética
A farmacocinética do fenoterol foi estudada após doses intravenosas, inalatórias e orais.
Solução para inalação: O efeito terapêutico de BEROTEC é produzido por ação local nas vias aéreas. Entretanto, a concentração plasmática da droga não é necessariamente correlacionada com um efeito broncodilatador1.
Absorção
Após inalação cerca de 10-30% do fármaco20 liberado pela preparação aerossol alcançam o trato respiratório inferior, dependendo do método de inalação e do sistema utilizado.
O restante é depositado no trato respiratório superior e boca23 e, posteriormente é engolido.
A absorção a partir do pulmão24 segue um curso bifásico. Trinta por cento (30%) da dose de bromidrato de fenoterol é rapidamente absorvido, com uma meia-vida de 11 minutos, e 70% é absorvido vagarosamente, com meia-vida de 120 minutos.
Após administração oral, aproximadamente 60% da dose do bromidrato de fenoterol é absorvido. A quantidade absorvida sofre extenso metabolismo25 de primeira passagem resultando em uma biodisponibilidade oral de cerca de 1,5%. As concentrações máximas plasmáticas são alcançadas após 1-2 horas.
Assim, a contribuição da porção deglutida do fármaco20 para a concentração plasmática é menor após a inalação.
Distribuição
Fenoterol é distribuído amplamente em todo o corpo. O volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa (Vss) é 1,9 - 2,7 L/kg. A disposição de fenoterol no plasma26 sequinte à administração intravenosa é adequadamente descrita por um modelo farmacocinético compartimentado. As meia-vidas são tα=0,42 minutos, tβ=14,3 minutos, e tγ=3,2 horas. A ligação às proteínas6 plasmáticas é 40 a 55%.
Metabolismo25
Fenoterol sofre extenso metabolismo25 pela conjugação de glucuronidas e sulfatos em seres humanos. Após administração oral, o fenoterol é metabolisado predominantemente por sulfonação. Esta inativação metabólica do composto original começa já na parede intestinal.
Excreção
Biotransformação incluindo excreção biliar é responsável pela maior parte (aproximadamente 85%) do total médio depurado (clearance) que é 1,1-1,8 L/min, após administração intravenosa. O clearance renal27 de fenoterol (0,27 L/min) corresponde a cerca de 15% da média total de depuração de uma dose sistemicamente disponível. Tendo em conta a fração da droga ligada às proteínas6 plasmáticas, o valor do clearance renal27 de fenoterol sugere secreção tubular de fenoterol em adição à filtração glomerular.
Após a administração oral de uma solução fenoterol, o total de radioatividade excretada na urina28 e fezes é de aproximadamente 39% e 40,2% da dose dentro de 48 horas, respectivamente. 0,38% da dose é excretada como composto original na urina28.
A radioatividade total excretada na urina28 após a administração oral e intravenosa é de aproximadamente 39% e 65% da dose, e a radioatividade total excretada nas fezes é 40,2% e 14,8% da dose dentro de 48 horas, respectivamente. Zero vírgula trinta e oito por cento (0,38%) da dose é excretada na urina28 como composto original após a administração oral, enquanto 15% é excretada inalterada após administração intravenosa. Após a inalação de uma dose do aerossol, 2% da dose é excretada inalterada pelos rins29 dentro de 24 horas.
No seu estado não-metabolizado, o bromidrato de fenoterol pode passar através da placenta e penetrar no leite materno.
Não há dados suficientes sobre os efeitos do bromidrato de fenoterol no estado metabólico diabético.