FARMACOLOGIA CLÍNICA PRAVACOL

Mecanismo de Ação

PRAVACOL® induz à redução de lipídios de duas maneiras. Primeiro: como conseqüência da atividade inibitória reversível sobre a HMG-CoA redutase, a pravastatina produz reduções modestas nos reservatórios intracelulares de colesterol¹. Isto resulta  em aumento do número de receptores LDL² na superfície das células³, em aumento do catabolismo⁴ mediado por receptores e do clearance do LDL² circulante. Segundo: a pravastatina inibe a produção de LDL² por inibição da síntese hepática⁵ de VLDL, precursor do LDL².
Estudos in vitro e em animais mostraram que a pravastatina, inibidor hidrofílico da HMG-CoA redutase, é tecido⁶-seletiva de tal forma que a atividade inibitória é mais alta nos tecidos onde as taxas de síntese de colesterol¹ são mais elevadas, como o fígado⁷ e o íleo⁸. Diferentemente de outros inibidores da HMG-CoA redutase, PRAVACOL® tem menor efeito sobre a síntese do colesterol¹ em outros tecidos.
Em estudos com animais, a pravastatina não foi detectada no fluido cérebro⁹-espinhal.
Estudos clínicos e patológicos mostraram que níveis elevados de colesterol¹ total (C-total), colesterol¹ de lipoproteínas de baixa densidade (LDL²-C) e apolipoproteína B (complexo transportador de LDL² através da membrana) favorecem o aparecimento de aterosclerose¹⁰. Da mesma forma, níveis diminuídos de colesterol¹-HDL¹¹ (HDL¹¹-C) e seu complexo de transporte, a apolipoproteína A, estão associados com o desenvolvimento da aterosclerose¹⁰. Investigações epidemiológicas estabeleceram que a morbidade¹² e a mortalidade¹³ cardiovascular variam diretamente com o nível do C-total e do LDL²-C, e inversamente com o nível de HDL¹¹-C. Em estudos clínicos multicêntricos, estas interferências farmacológicas e/ou não-farmacológicas, que diminuíram o C-total e o LDL²-C e aumentaram o HDL¹¹-C, reduziram a taxa de ocorrências cardiovasculares (infarto do miocárdio¹⁴ fatal e não-fatal) e aumentaram a chance de sobrevida¹⁵. Em voluntários normais e em pacientes com hipercolesterolemia¹⁶, o tratamento com PRAVACOL® reduziu os níveis de C-total e LDL²-C, de apolipoproteína B, VLDL-C e triglicérides¹⁷ (TG), enquanto aumentou as taxas de HDL¹¹-C e de apolipoproteína A.
Em estudos controlados com pacientes portadores de hipercolesterolemia¹⁶ moderada, com ou sem  doença cardiovascular aterosclerótica, a monoterapia com a pravastatina reduziu a progressão da aterosclerose¹⁰ e os eventos cardiovasculares (por exemplo: infarto do miocárdio¹⁴ fatal ou não fatal) ou morte.

Farmacocinética

PRAVACOL® (pravastatina) é administrado oralmente na forma ativa. É rapidamente absorvido, e os picos dos níveis plasmáticos são atingidos 1 a 1,5 hora após a ingestão. Os efeitos redutores do colesterol¹ do fármaco¹⁸ não são afetados pela presença ou não de alimentos.
A pravastatina sofre extensa extração na primeira passagem pelo fígado⁷, que é o principal local de ação do fármaco¹⁸, de síntese de colesterol¹ e do clearance do LDL²-C.
Estudos in vitro demonstraram que a pravastatina é transportada para dentro dos hepatócitos e sofre retenção substancialmente menor em outras células³. As concentrações plasmáticas de pravastatina são diretamente proporcionais à dose administrada. Aproximadamente 50% da droga circulante está ligada às proteínas¹⁹ plasmáticas.
A meia-vida de eliminação plasmática (T½) da pravastatina (por via oral) está entre 1,5 a 2 horas. Aproximadamente 20% da dose oral radiomarcada é excretada na urina²⁰ e 70% nas fezes. Aproximadamente 47% do clearance corporal total dá-se por excreção renal²¹ e 53% por vias não-renais (i.e., excreção biliar e biotransformação).
Pode ocorrer acúmulo da droga e/ou de metabólitos²² em pacientes com insuficiência renal²³ ou hepática⁵, embora exista o potencial para excreção compensatória pela via alternativa dada a duplicidade das vias de eliminação. O principal produto de degradação da pravastatina  é  o metabólito²⁴  isomérico 3-alfa-hidróxi. Esse metabólito²⁴ tem de um décimo a catorze avos da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase, em relação ao composto de origem.

Estudos Clínicos

A pravastatina é altamente eficaz na redução do C-total, LDL²-C, TG  em pacientes com formas de hipercolesterolemia¹⁶ heterozigótica familiar, combinada familiar e não-familiar (não-FH) e dislipidemia mista. A resposta terapêutica²⁵ é evidenciada em uma semana e a resposta máxima normalmente é conseguida dentro de 4 semanas. O efeito é mantido durante períodos extensos de terapia.
Uma única dose diária administrada à noite é tão efetiva quanto a mesma dose total diária administrada duas vezes ao dia.
Em estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo²⁶, de pacientes com hipercolesterolemia¹⁶ primária, o tratamento com a pravastatina diminuiu significativamente as proporções entre C-Total, LDL²-C e C-Total/HDL¹¹-C e LDL²-C/HDL¹¹-C, diminuiu o VLDL-C e os níveis de TG plasmáticos, e aumentou os de HDL¹¹-C. Se administrada uma ou duas vezes por dia, uma clara relação dose-resposta (i. e., redutora de lipídios) aparece por volta de 1 a 2 semanas após o início do tratamento.

Progressão da doença aterosclerótica e eventos cardiovasculares
A monoterapia com a pravastatina foi eficaz na redução da progressão da aterosclerose¹⁰ e dos índices de eventos cardiovasculares em dois estudos controlados com pacientes apresentando hipercolesterolemia¹⁶ moderada e doença cardiovascular aterosclerótica.
O "ESTUDO DA LIMITAÇÃO DA ATEROSCLEROSE¹⁰ NAS ARTÉRIAS²⁷ CARÓTIDAS²⁸ PELA PRAVASTATINA" (PLAC I) teve duração de 3 anos e foi randomizado²⁹, controlado por placebo²⁶, multicêntrico, que incluiu 408 pacientes com hipercolesterolemia¹⁶ moderada (taxa basal média de LDL²-C = 163 mg/dl³⁰, C-total = 231 mg/dl³⁰) e doença da artéria³¹ coronária. A monoterapia com a pravastatina resultou em velocidade significativamente reduzida de estreitamento do lúmen³² da artéria³¹ coronária, como demonstrou a angiografia³³ quantitativa.
Em análise prospectivamente planejada dos eventos clínicos 90 dias após o início da terapia para possibilitar o efeito redutor máximo de lipídios, o tratamento com a pravastatina resultou em  redução de 74% do índice de infartos do miocárdio³⁴ (fatais e não-fatais; p = 0,006) e de 62% do objetivo combinado de infarto do miocárdio¹⁴ não-fatal e mortes por todas as causas (p = 0,02). Considerando-se a duração total do estudo, o índice de infartos do miocárdio³⁴ foi reduzido em 60% (p = 0,0498).
O "ESTUDO DA LIMITAÇÃO DA ATEROSCLEROSE¹⁰ NAS ARTÉRIAS²⁷ CARÓTIDAS²⁸ COM A  PRAVASTATINA" (PLAC II) foi um estudo randomizado³⁵, duplo-cego, controlado por placebo²⁶, que incluiu 151 pacientes com hipercolesterolemia¹⁶ moderada (taxa basal média de LDL²-C = 164 mg/dl³⁰, C-total = 234 mg/dl³⁰) e com aterosclerose¹⁰ da coronária e carótida.
A pravastatina reduziu significativamente a velocidade de progressão da aterosclerose¹⁰ na artéria³¹ carótida comum, como demonstrado através de ultrasom Modo-B. Uma redução de 80% do índice de infartos do miocárdio³⁴ (fatais e não-fatais; p = 0,018) e de 61% do objetivo combinado de infarto do miocárdio¹⁴ não-fatal e mortes por todas as causas (p = 0,049) também foram observadas entre os pacientes tratados com a pravastatina.
Na análise dos eventos clínicos cardiovasculares somados dos estudos PLAC I e II, o tratamento com a pravastatina foi associado com uma redução de 67% da taxa de infartos do miocárdio³⁴ (fatais e não-fatais; p = 0,003) e de 55% do objetivo combinado de infarto do miocárdio¹⁴ não-fatal e mortes por todas as causas (p = 0,009).

Prevenção da doença arterial coronariana
PRAVACOL® (pravastatina) quando utilizado em pacientes hipercolesterolêmicos sem doença coronariana³⁶ prévia é eficaz na redução dos riscos da doença arterial coronariana (DAC): infarto do miocárdio¹⁴ não-fatal e morte cardíaca de origem coronariana (infarto do miocárdio¹⁴ fatal e morte súbita).
O estudo realizado na região oeste da Escócia (WOS - West of Scotland Study) foi randomizado²⁹, duplo-cego, controlado por placebo²⁶, com 6.595 pacientes do sexo masculino (com 45 a 66 anos) apresentando hipercolesterolemia¹⁶ moderada a grave (LDL²-C= 156 - 254 mg/dl³⁰[4 - 6,6 mmol/L³⁷]), sem infarto do miocárdio¹⁴ prévio. Os pacientes foram tratados com os cuidados-padrão, incluindo recomendações sobre a dieta, e com a pravastatina (n= 3.302) ou placebo²⁶ (n= 3.293) por um período médio de 4,8 anos. O estudo foi planejado para avaliar o efeito da pravastatina sobre a doença arterial coronariana (DAC) fatal ou não-fatal. A pravastatina reduziu de forma significativa o risco de morte por doença arterial coronariana e o infarto do miocárdio¹⁴ não-fatal em 31% (p= 0,0001). O efeito sobre estas taxas cumulativas de eventos cardiovasculares foi evidente desde o início, com 6 meses de tratamento. Esta redução foi similar e significativa em toda a faixa de níveis de colesterol¹ LDL² e para todos os grupos de idade estudados. Observou-se  redução significativa de 32% (p= 0,03) no total de mortes cardiovasculares. Quando ajustado em relação aos fatores basais de risco, foi observado também redução de 24% (p= 0,039) da mortalidade¹³ global entre os pacientes tratados com a pravastatina. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento de mortalidade¹³ não-cardiovascular, incluindo morte por câncer³⁸. A pravastatina também diminuiu o risco dos procedimentos de revascularização do miocárdio³⁴ (cirurgia de implante³⁹ coronariano ou angioplastia⁴⁰ coronariana) em 37% (p= 0,009) e a necessidade de angiografia³³ coronariana em 31% (p = 0,007).

Infarto do miocárdio¹⁴
PRAVACOL® (pravastatina) é eficaz na redução do risco de evento coronariano fatal mais infarto do miocárdio¹⁴ não-fatal e freqüência de acidente vascular cerebral⁴¹ em pacientes com infarto do miocárdio¹⁴ prévio e colesterol¹ plasmático médio (normal).
No estudo Colesterol¹ e Eventos Recorrentes (CARE - Cholesterol and Recurrent Events Study), os efeitos da pravastatina na doença arterial coronariana fatal e no infarto do miocárdio¹⁴ não-fatal foram avaliados em 4.159 homens e mulheres com níveis de colesterol¹ plasmático médio (normal) (média basal C-Total=209 mg/dl³⁰), e que tinham sofrido infarto do miocárdio¹⁴ nos 3-20 meses precedentes. Os pacientes neste estudo duplo-cego⁴², placebo²⁶-controlado foram tratados durante uma média de 4,9 anos. O tratamento com a pravastatina reduziu significativamente o índice de evento coronário recorrente (doença arterial coronariana fatal ou infarto do miocárdio¹⁴ não-fatal) a 24% (p=0,003). A redução do risco para este objetivo combinado foi significativo tanto para, homens como para mulheres. O risco de ser submetido aos procedimentos de revascularização (cirurgia de revascularização ou angioplastia⁴⁰ coronária percutânea transluminal) foi significativamente reduzido a 27% (p<0,001) nos pacientes tratados com a pravastatina. A pravastatina também reduziu significativamente o risco de acidente vascular cerebral⁴¹ a 32% (p=0,032) e acidente vascular cerebral⁴¹ ou ataque isquêmico⁴³ transitório (TIA) combinado a 26% (p=0,025).