FARMACOLOGIA CLÍNICA PRAVACOL

Atualizado em 24/05/2016

Mecanismo de Ação

PRAVACOL® induz à redução de lipídios de duas maneiras. Primeiro: como conseqüência da atividade inibitória reversível sobre a HMG-CoA redutase, a pravastatina produz reduções modestas nos reservatórios intracelulares de colesterol1. Isto resulta  em aumento do número de receptores LDL2 na superfície das células3, em aumento do catabolismo4 mediado por receptores e do clearance do LDL2 circulante. Segundo: a pravastatina inibe a produção de LDL2 por inibição da síntese hepática5 de VLDL, precursor do LDL2.
Estudos in vitro e em animais mostraram que a pravastatina, inibidor hidrofílico da HMG-CoA redutase, é tecido6-seletiva de tal forma que a atividade inibitória é mais alta nos tecidos onde as taxas de síntese de colesterol1 são mais elevadas, como o fígado7 e o íleo8. Diferentemente de outros inibidores da HMG-CoA redutase, PRAVACOL® tem menor efeito sobre a síntese do colesterol1 em outros tecidos.
Em estudos com animais, a pravastatina não foi detectada no fluido cérebro9-espinhal.
Estudos clínicos e patológicos mostraram que níveis elevados de colesterol1 total (C-total), colesterol1 de lipoproteínas de baixa densidade (LDL2-C) e apolipoproteína B (complexo transportador de LDL2 através da membrana) favorecem o aparecimento de aterosclerose10. Da mesma forma, níveis diminuídos de colesterol1-HDL11 (HDL11-C) e seu complexo de transporte, a apolipoproteína A, estão associados com o desenvolvimento da aterosclerose10. Investigações epidemiológicas estabeleceram que a morbidade12 e a mortalidade13 cardiovascular variam diretamente com o nível do C-total e do LDL2-C, e inversamente com o nível de HDL11-C. Em estudos clínicos multicêntricos, estas interferências farmacológicas e/ou não-farmacológicas, que diminuíram o C-total e o LDL2-C e aumentaram o HDL11-C, reduziram a taxa de ocorrências cardiovasculares (infarto do miocárdio14 fatal e não-fatal) e aumentaram a chance de sobrevida15. Em voluntários normais e em pacientes com hipercolesterolemia16, o tratamento com PRAVACOL® reduziu os níveis de C-total e LDL2-C, de apolipoproteína B, VLDL-C e triglicérides17 (TG), enquanto aumentou as taxas de HDL11-C e de apolipoproteína A.
Em estudos controlados com pacientes portadores de hipercolesterolemia16 moderada, com ou sem  doença cardiovascular aterosclerótica, a monoterapia com a pravastatina reduziu a progressão da aterosclerose10 e os eventos cardiovasculares (por exemplo: infarto do miocárdio14 fatal ou não fatal) ou morte.

Farmacocinética

PRAVACOL® (pravastatina) é administrado oralmente na forma ativa. É rapidamente absorvido, e os picos dos níveis plasmáticos são atingidos 1 a 1,5 hora após a ingestão. Os efeitos redutores do colesterol1 do fármaco18 não são afetados pela presença ou não de alimentos.
A pravastatina sofre extensa extração na primeira passagem pelo fígado7, que é o principal local de ação do fármaco18, de síntese de colesterol1 e do clearance do LDL2-C.
Estudos in vitro demonstraram que a pravastatina é transportada para dentro dos hepatócitos e sofre retenção substancialmente menor em outras células3. As concentrações plasmáticas de pravastatina são diretamente proporcionais à dose administrada. Aproximadamente 50% da droga circulante está ligada às proteínas19 plasmáticas.
A meia-vida de eliminação plasmática (T½) da pravastatina (por via oral) está entre 1,5 a 2 horas. Aproximadamente 20% da dose oral radiomarcada é excretada na urina20 e 70% nas fezes. Aproximadamente 47% do clearance corporal total dá-se por excreção renal21 e 53% por vias não-renais (i.e., excreção biliar e biotransformação).
Pode ocorrer acúmulo da droga e/ou de metabólitos22 em pacientes com insuficiência renal23 ou hepática5, embora exista o potencial para excreção compensatória pela via alternativa dada a duplicidade das vias de eliminação. O principal produto de degradação da pravastatina  é  o metabólito24  isomérico 3-alfa-hidróxi. Esse metabólito24 tem de um décimo a catorze avos da atividade inibitória sobre a HMG-CoA redutase, em relação ao composto de origem.

Estudos Clínicos

A pravastatina é altamente eficaz na redução do C-total, LDL2-C, TG  em pacientes com formas de hipercolesterolemia16 heterozigótica familiar, combinada familiar e não-familiar (não-FH) e dislipidemia mista. A resposta terapêutica25 é evidenciada em uma semana e a resposta máxima normalmente é conseguida dentro de 4 semanas. O efeito é mantido durante períodos extensos de terapia.
Uma única dose diária administrada à noite é tão efetiva quanto a mesma dose total diária administrada duas vezes ao dia.
Em estudos multicêntricos, duplo-cegos, controlados por placebo26, de pacientes com hipercolesterolemia16 primária, o tratamento com a pravastatina diminuiu significativamente as proporções entre C-Total, LDL2-C e C-Total/HDL11-C e LDL2-C/HDL11-C, diminuiu o VLDL-C e os níveis de TG plasmáticos, e aumentou os de HDL11-C. Se administrada uma ou duas vezes por dia, uma clara relação dose-resposta (i. e., redutora de lipídios) aparece por volta de 1 a 2 semanas após o início do tratamento.

           Estudo Primário de Hipercolesterolemia16
Dose-Resposta de PRAVACOL®*
Administração única ao dia ao deitar

                        Dose             C-total             LDL2-C             HDL11-C              TG
              5 mg            -14%               -19%              +5%            -14%
            10 mg            -16%               -22%              +7%            -15%
            20 mg            -24%               -32%              +2%            -11%
            40 mg            -25%               -34%            +12%            -24%

           * Alteração percentual a partir da linha basal após 8 semanas


Progressão da doença aterosclerótica e eventos cardiovasculares
A monoterapia com a pravastatina foi eficaz na redução da progressão da aterosclerose10 e dos índices de eventos cardiovasculares em dois estudos controlados com pacientes apresentando hipercolesterolemia16 moderada e doença cardiovascular aterosclerótica.
O "ESTUDO DA LIMITAÇÃO DA ATEROSCLEROSE10 NAS ARTÉRIAS27 CARÓTIDAS28 PELA PRAVASTATINA" (PLAC I) teve duração de 3 anos e foi randomizado29, controlado por placebo26, multicêntrico, que incluiu 408 pacientes com hipercolesterolemia16 moderada (taxa basal média de LDL2-C = 163 mg/dl30, C-total = 231 mg/dl30) e doença da artéria31 coronária. A monoterapia com a pravastatina resultou em velocidade significativamente reduzida de estreitamento do lúmen32 da artéria31 coronária, como demonstrou a angiografia33 quantitativa.
Em análise prospectivamente planejada dos eventos clínicos 90 dias após o início da terapia para possibilitar o efeito redutor máximo de lipídios, o tratamento com a pravastatina resultou em  redução de 74% do índice de infartos do miocárdio34 (fatais e não-fatais; p = 0,006) e de 62% do objetivo combinado de infarto do miocárdio14 não-fatal e mortes por todas as causas (p = 0,02). Considerando-se a duração total do estudo, o índice de infartos do miocárdio34 foi reduzido em 60% (p = 0,0498).
O "ESTUDO DA LIMITAÇÃO DA ATEROSCLEROSE10 NAS ARTÉRIAS27 CARÓTIDAS28 COM A  PRAVASTATINA" (PLAC II) foi um estudo randomizado35, duplo-cego, controlado por placebo26, que incluiu 151 pacientes com hipercolesterolemia16 moderada (taxa basal média de LDL2-C = 164 mg/dl30, C-total = 234 mg/dl30) e com aterosclerose10 da coronária e carótida.
A pravastatina reduziu significativamente a velocidade de progressão da aterosclerose10 na artéria31 carótida comum, como demonstrado através de ultrasom Modo-B. Uma redução de 80% do índice de infartos do miocárdio34 (fatais e não-fatais; p = 0,018) e de 61% do objetivo combinado de infarto do miocárdio14 não-fatal e mortes por todas as causas (p = 0,049) também foram observadas entre os pacientes tratados com a pravastatina.
Na análise dos eventos clínicos cardiovasculares somados dos estudos PLAC I e II, o tratamento com a pravastatina foi associado com uma redução de 67% da taxa de infartos do miocárdio34 (fatais e não-fatais; p = 0,003) e de 55% do objetivo combinado de infarto do miocárdio14 não-fatal e mortes por todas as causas (p = 0,009).

Prevenção da doença arterial coronariana
PRAVACOL® (pravastatina) quando utilizado em pacientes hipercolesterolêmicos sem doença coronariana36 prévia é eficaz na redução dos riscos da doença arterial coronariana (DAC): infarto do miocárdio14 não-fatal e morte cardíaca de origem coronariana (infarto do miocárdio14 fatal e morte súbita).
O estudo realizado na região oeste da Escócia (WOS - West of Scotland Study) foi randomizado29, duplo-cego, controlado por placebo26, com 6.595 pacientes do sexo masculino (com 45 a 66 anos) apresentando hipercolesterolemia16 moderada a grave (LDL2-C= 156 - 254 mg/dl30[4 - 6,6 mmol/L37]), sem infarto do miocárdio14 prévio. Os pacientes foram tratados com os cuidados-padrão, incluindo recomendações sobre a dieta, e com a pravastatina (n= 3.302) ou placebo26 (n= 3.293) por um período médio de 4,8 anos. O estudo foi planejado para avaliar o efeito da pravastatina sobre a doença arterial coronariana (DAC) fatal ou não-fatal. A pravastatina reduziu de forma significativa o risco de morte por doença arterial coronariana e o infarto do miocárdio14 não-fatal em 31% (p= 0,0001). O efeito sobre estas taxas cumulativas de eventos cardiovasculares foi evidente desde o início, com 6 meses de tratamento. Esta redução foi similar e significativa em toda a faixa de níveis de colesterol1 LDL2 e para todos os grupos de idade estudados. Observou-se  redução significativa de 32% (p= 0,03) no total de mortes cardiovasculares. Quando ajustado em relação aos fatores basais de risco, foi observado também redução de 24% (p= 0,039) da mortalidade13 global entre os pacientes tratados com a pravastatina. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento de mortalidade13 não-cardiovascular, incluindo morte por câncer38. A pravastatina também diminuiu o risco dos procedimentos de revascularização do miocárdio34 (cirurgia de implante39 coronariano ou angioplastia40 coronariana) em 37% (p= 0,009) e a necessidade de angiografia33 coronariana em 31% (p = 0,007).

Infarto do miocárdio14
PRAVACOL® (pravastatina) é eficaz na redução do risco de evento coronariano fatal mais infarto do miocárdio14 não-fatal e freqüência de acidente vascular cerebral41 em pacientes com infarto do miocárdio14 prévio e colesterol1 plasmático médio (normal).
No estudo Colesterol1 e Eventos Recorrentes (CARE - Cholesterol and Recurrent Events Study), os efeitos da pravastatina na doença arterial coronariana fatal e no infarto do miocárdio14 não-fatal foram avaliados em 4.159 homens e mulheres com níveis de colesterol1 plasmático médio (normal) (média basal C-Total=209 mg/dl30), e que tinham sofrido infarto do miocárdio14 nos 3-20 meses precedentes. Os pacientes neste estudo duplo-cego42, placebo26-controlado foram tratados durante uma média de 4,9 anos. O tratamento com a pravastatina reduziu significativamente o índice de evento coronário recorrente (doença arterial coronariana fatal ou infarto do miocárdio14 não-fatal) a 24% (p=0,003). A redução do risco para este objetivo combinado foi significativo tanto para, homens como para mulheres. O risco de ser submetido aos procedimentos de revascularização (cirurgia de revascularização ou angioplastia40 coronária percutânea transluminal) foi significativamente reduzido a 27% (p<0,001) nos pacientes tratados com a pravastatina. A pravastatina também reduziu significativamente o risco de acidente vascular cerebral41 a 32% (p=0,032) e acidente vascular cerebral41 ou ataque isquêmico43 transitório (TIA) combinado a 26% (p=0,025).

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
2 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
3 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
4 Catabolismo: Parte do metabolismo que se refere à assimilação ou processamento da matéria adquirida para fins de obtenção de energia. Diz respeito às vias de degradação, ou seja, de quebra das substâncias. Parte sempre de moléculas grandes, que contêm quantidades importantes de energia (glicose, triclicerídeos, etc). Estas substâncias são transformadas de modo a que restem, no final, moléculas pequenas, pobres em energia ( H2O, CO2, NH3 ), aproveitando o organismo a libertação de energia resultante deste processo. É o contrário de anabolismo.
5 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
6 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
7 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
8 Íleo: A porção distal and mais estreita do INTESTINO DELGADO, entre o JEJUNO e a VALVA ILEOCECAL do INTESTINO GROSSO. Sinônimos: Ileum
9 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
10 Aterosclerose: Tipo de arteriosclerose caracterizado pela formação de placas de ateroma sobre a parede das artérias.
11 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como “Bom Colesterol”. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
12 Morbidade: Morbidade ou morbilidade é a taxa de portadores de determinada doença em relação à população total estudada, em determinado local e em determinado momento.
13 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
14 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
15 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
16 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
17 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
18 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
19 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
20 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
21 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
22 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
23 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
24 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
25 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
26 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
27 Artérias: Os vasos que transportam sangue para fora do coração.
28 Carótidas: Artérias originadas a partir da aorta torácica ou a partir de um dos seus ramos principais, encarregadas de conduzir o maior volume sangüíneo para as estruturas do crânio.Estão dispostas de cada lado do pescoço (carótidas externas), que a seguir ramifica-se em várias artérias e unem-se aos troncos arteriais derivados do circuito cerebral posterior, através dos ramos comunicantes posteriores.
29 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
30 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
31 Artéria: Vaso sangüíneo de grande calibre que leva sangue oxigenado do coração a todas as partes do corpo.
32 Lúmen: 1. Na anatomia geral, é o mesmo que luz ou espaço. 2. Unidade de fluxo luminoso do Sistema Internacional, definida como fluxo luminoso emitido por uma fonte puntiforme com intensidade uniforme de uma candela, contido num ângulo sólido de um esferorradiano.
33 Angiografia: Método diagnóstico que, através do uso de uma substância de contraste, permite observar a morfologia dos vasos sangüíneos. O contraste é injetado dentro do vaso sangüíneo e o trajeto deste é acompanhado através de radiografias seriadas da área a ser estudada.
34 Miocárdio: Tecido muscular do CORAÇÃO. Composto de células musculares estriadas e involuntárias (MIÓCITOS CARDÍACOS) conectadas, que formam a bomba contrátil geradora do fluxo sangüíneo. Sinônimos: Músculo Cardíaco; Músculo do Coração
35 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
36 Doença coronariana: Doença do coração causada por estreitamento das artérias que fornecem sangue ao coração. Se o fluxo é cortado, o resultado é um ataque cardíaco.
37 Mmol/L: Milimols por litro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
38 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
39 Implante: 1. Em cirurgia e odontologia é o material retirado do próprio indivíduo, de outrem ou artificialmente elaborado que é inserido ou enxertado em uma estrutura orgânica, de modo a fazer parte integrante dela. 2. Na medicina, é qualquer material natural ou artificial inserido ou enxertado no organismo. 3. Em patologia, é uma célula ou fragmento de tecido, especialmente de tumores, que migra para outro local do organismo, com subsequente crescimento.
40 Angioplastia: Método invasivo mediante o qual se produz a dilatação dos vasos sangüíneos arteriais afetados por um processo aterosclerótico ou trombótico.
41 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
42 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
43 Isquêmico: Relativo à ou provocado pela isquemia, que é a diminuição ou suspensão da irrigação sanguínea, numa parte do organismo, ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição.

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