INFORMAÇÕES TÉCNICAS VALTREX
Propriedades farmacodinâmicas
O antiviral valaciclovir é o éster L-valina do aciclovir1, um nucleosídeo análogo da guanina.
No homem, o valaciclovir é rapida e quase completamente convertido em aciclovir1 e valina, provavelmente pela enzima2 valaciclovir hidrolase. O aciclovir1 é um inibidor específico dos herpes vírus3 com atividade in vitro contra os vírus3 do herpes simples (HSV) tipo 1 e 2, vírus3 varicela4-zóster (VVZ), citomegalovírus5 (CMV), vírus3 de Epstein-Barr (EBV) e herpes vírus3 humano 6 (VHH-6). O aciclovir1, uma vez fosforilado na forma ativa de trifosfato, inibe a síntese de DNA dos herpes vírus3.
A primeira fase da fosforilação requer a atividade de uma enzima2 específica do vírus3. No caso do HSV, VVZ e EBV esta enzima2 é a timidina quinase viral (TQ), que está presente apenas em células6 infectadas pelo vírus3. A seletividade é mantida no CMV com a fosforilação, pelo menos em parte, mediada por uma fosfotransferase, que é um produto do gene UL97. Esta necessidade de ativação do aciclovir1 por uma enzima2 específica do vírus3 explica em grande parte a sua seletividade.
O processo de fosforilação é completado (conversão de mono a trifosfato) por quinases celulares. O trifosfato de aciclovir1 inibe competitivamente a DNA polimerase do vírus3 e a incorporação deste análogo de nucleosídeo resulta em término obrigatório da cadeia, impedindo assim a síntese de DNA do vírus3 e a replicação viral.
O acompanhamento a longo prazo de isolados casos clínicos de HSV e VVZ de pacientes recebendo terapia ou profilaxia com aciclovir1 revelou que a ocorrência de vírus3 com sensibilidade reduzida ao aciclovir1 é extremamente rara em pacientes imunocompetentes e se encontra com pouca freqüência em indivíduos com grave comprometimento imune (por exemplo, pacientes submetidos a transplantes de órgãos ou medula óssea7, pacientes recebendo quimioterapia8 para doenças malignas e pacientes infectados com o vírus3 da imunodeficiência9 humana - HIV10).
A resistência deve-se normalmente a uma deficiência fenotípica11 da timidina quinase, que resulta em um vírus3 com profunda desvantagem no hospedeiro natural. É rara a descrição de redução de sensibilidade ao aciclovir1 como resultado de alterações sutis, tanto na timidina quinase como na DNA polimerase do vírus3. A virulência12 destes variantes assemelha-se à de um vírus3 selvagem.
Propriedades farmacocinéticas
Após administração oral, o valaciclovir é bem absorvido e rapidamente e quase completamente convertido em aciclovir1 e valina. Esta conversão é provavelmente mediada pela valaciclovir hidrolase, uma enzima2 isolada do fígado13 humano.
A biodisponibilidade de aciclovir1 a partir de 1.000mg de valaciclovir é de 54% e não é reduzida por alimentos. O pico médio das concentrações plasmáticas de aciclovir1 é 10 a 37 μM (2,2 a 8,3 mcg/mL) após doses únicas de 250-2.000 mg de valaciclovir em indivíduos sadios com função renal14 normal e ocorre em um tempo médio de 1 a 2 horas após a dose.
As concentrações plasmáticas máximas do valaciclovir ficam apenas em 4% dos níveis de aciclovir1, ocorrendo em um tempo médio de 30 a 100 minutos após a dose, não sendo quantificáveis 3 horas após a dosagem. Os perfis farmacocinéticos do valaciclovir e do aciclovir1 são semelhantes após dosagem única e repetida. A ligação do aciclovir1 às proteínas15 plasmáticas é muito baixa (15%).
Em pacientes com função renal14 normal, a meia-vida plasmática de eliminação do aciclovir1, após tanto dosagens únicas quanto múltiplas com valaciclovir é de aproximadamente 3 horas. Em pacientes com doença renal14 em estágio terminal, a meia-vida de eliminação média de aciclovir1 após a administração de valaciclovir é de aproximadamente 14 horas. Menos de 1% da dose administrada de valaciclovir é recuperado na urina16 como droga inalterada. O valaciclovir é eliminado na urina16 principalmente sob a forma de aciclovir1 (mais de 80% da dose recuperada) e de seu metabólito17 conhecido, a 9-carboximetoximetilguanina (CMMG).
O Herpes-zóster e o herpes simples não alteram significativamente a farmacocinética do valaciclovir e do aciclovir1 após a administração oral de Valtrex® .
Em um estudo de farmacocinética do valaciclovir e aciclovir1 durante o período final de gravidez18, a ASC (área sob a curva concentração plasmática x tempo) do aciclovir1 diário, no estado de equilíbrio, após a administração de 1.000mg de valaciclovir, foi aproximadamente duas vezes superior àquela observada após a administração diária de 1.200mg de aciclovir1 por via oral.
Em pacientes com infecção19 por HIV10, a disposição e as características farmacocinéticas do aciclovir1, após administração oral de dose única ou doses múltiplas de 1.000 ou 2.000 mg de valaciclovir, permanecem inalteradas quando comparadas às de indivíduos normais.
Em pacientes submetidos a transplantes recebendo valaciclovir 2.000 mg, 4 vezes ao dia, as concentrações máximas de aciclovir1 são similares ou superiores àquelas em voluntários sadios recebendo a mesma dose. As ASCs diárias estimadas são sensivelmente superiores.
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