FARMACOCINÉTICA CORUS H

Losartam sofre um metabolismo¹ de primeira passagem e, no fígado², sofre a ação das enzimas do sistema citocromo P450. Ele é convertido, em parte, em um metabólito³ ativo, ácido carboxílico, que é responsável pela maior parte da ação de antagonismo do receptor de angiotensina II conseqüente e o tratamento com losartam. A meia-vida terminal do losartam é de cerca de 2 horas e a de seu metabólito³ é da cerca de 6 a 9 horas. A farmacocinética do losartam e de seu metabólito³ principal é linear com doses por via oral de até 200 mg. Nem o losartam nem seu metabólito³ ativo produzem acumulação no plasma⁴ quando do uso de doses repetitivas uma vez ao dia, O losartam é bem-absorvido por via oral e sua biodisponibilidade é de aproximadamente 33%. Cercado 14% da dose administrada por via oral são convertidos no metabólito³ ativo. As concentrações máximas de losartam e de seu metabólito³ ativo atingem a concentração máxima em 1 hora e em 3-4 horas, respectivamente. Porquanto as concentrações máximas de losartam e de seu metabólito³ ativo sejam iguais, a AUC⁵ do metabólito³ é cerca de 4 vezes maior do que e de losartam. Alimento diminui a absorção de losartam e reduz sua concentração máxima, mas tom pequeno efeito na sua AUC⁵ ou na AUC⁵ de seu metabólito³ ativo. Ambos, losartam e seu metabólito³ ativo, ligam-se altamente à proteína plasmática, primariamente albumina⁶, com frações plasmáticas livres de 1,3% e 0,2%, respectivamente. Em ratos, o losartam atravessa de modo pobre a barreira hemoliquórica. Em cerca de 1% dos indivíduos estudados, a conversão de losartam em seu metabólito³ ativo, em vez de corresponder a 14% da dose, índice tido como normal, atingiu menos de 1%. O volume de distribuição de losartam é de 34 litros e, o de seu metabólito³ ativo, de 12 litros. Os  clearances plasmáticos totais do losartam e de seu metabólito³ ativo são de cerca de 600 ml/min e 50 ml/min, respectivamente, com clearances renais de cerca de 75 ml/min e 25 ml/min, respectivamente. Quando o losartam é administrado por via oral, cerca de 4% da dose são excretados não-alterados na urina⁷ e cerca de 6%, excretados como metabólito³ ativo. Excreção biliar contribui para excreção de losartam e seus metabólitos⁸. Após administração oral, 35% são eliminados pela urina⁷ e 60% nas fezes. As concentrações asmáticas de losartam ode seu metabólito³ ativo são similares em idosos e jovens hipertensos de ambos os sexos. As concentrações plasmáticas de losartam são duas vezes mais elevadas em mulheres hipertensas do que em homens hipertensos, mas as concentrações do metabólito³ ativo são similares em ambos os sexos. Pacientes com insuficiência renal⁹: As concentrações plasmáticas de losartam não estão alteradas em pacientes com  clearance de creatinina¹⁰ de até 30 ml/min. Em pacientes com clearance de creatinina¹⁰ menor, as AUCs são cerca de 50% maiores, e elas podem duplicar em pacientes em hemodiálise¹¹. As concentrações plasmáticas do metabólito³ ativo não estão alteradas. Não há necessidade de ajuste posológico em pacientes com função renal¹² deteriorada, a menos que sejam volume-depletados. Pacientes com insuficiência hepática¹³: Em pacientes com cirrose¹⁴ leve ou moderada do fígado², as concentrações plasmáticas de losartam e de seu metabólito³ ativo estão 5 vezes e 1,7 vez maiores do que no adulto jovem normal. O  clearance nestes pacientes é cerca de 50% menor e a biodisponibilidade oral é cerca de duas vezes maior. Uma dose menor para inicio de tratamento é recomendada neste tipo de paciente.  Hidroclorotiazida: Após a administração oral de hidroclorotiazida, a diurese¹⁵ inicia-se dentro de 2horas, atinge seu pico em cerca de 4 horas e dura por cerca de 6 a 12horas. A hidroclorotiazida não é metabolizada, sendo eliminada rapidamente pelos rins¹⁶. Quando os níveis plasmáticos foram determinados durante 24 horas, a meia-vida plasmática variou entre 5,6 e 14,8 horas. Pelo menos 61% da dose oral são eliminados inalterados dentro das 24 horas. A hidroclorotiazida cruza a barreira placentária, mas não e hematoliquórica, e é excretada no leite materno.