INDICAÇÕES DACARB

DACARB® (dacarbazina) é indicada no tratamento de melanoma¹ maligno metastático. Além disto, DACARB® (dacarbazina) é indicada na doença de Hodgkin², como uma terapia de segunda linha, quando em combinação com outros agentes eficazes.

- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA:

  - Melanoma¹ maligno:

A eficácia da dacarbazina no tratamento do melanoma¹ metastático foi avaliada em vários estudos clínicos. Segundo a revisão de Serrone e cols1, a monoterapia com dacarbazina determina uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 20%, com uma duração de resposta mediana de 5 (cinco) a 6 (seis) meses e taxas de resposta completa de 5%.

No estudo de Middleton e cols.2, a dacarbazina na dose inicial de 250 mg/m2/dia durante 5 (cinco) dias a cada 21 (vinte e um) dias foi administrada a 149 (cento e quarenta e nove) pacientes ≥ 18 (dezoito) anos de idade portadores de melanoma¹ metastático avançado cirurgicamente irresecável. Os pacientes deveriam ter doença mensurável e performance status (OMS)  2. Foram excluídos pacientes que já haviam recebido tratamento prévio para doença metastática³ (exceto radioterapia⁴ local), ou que apresentavam metástases⁵ em sistema nervoso central⁶ (SNC⁷). Na população com intenção de tratamento (ITT), o tempo de sobrevida⁸ mediano foi de 6,4 meses e o tempo de sobrevida⁸ livre de progressão mediano foi de 1,5 meses. Resposta completa (RC), parcial (RP) e estabilização da doença foram observadas, respectivamente, em 2,7%, 9,4% e 15,8% dos pacientes tratados. Dentre os pacientes respondedores (RC e RP), o tempo de sobrevida⁸ global mediano foi de 20 (vinte) meses.

Vários estudos avaliaram regimes de quimioterapia⁹, ou bioquimioterapia, contendo dacarbazina. Legha e cols.3 analisaram a atividade antitumoral e a toxicidade¹⁰ do regime, contendo cisplatina (20 mg/m2/d por 4 (quatro) dias), vimblastina (1,6 mg/m2/d por 4 (quatro) dias) e dacarbazina (800 mg/m2 IV no dia 1 (um)) em combinação com interferon alfa (5 x 106 U/m2/d SC por 5 dias) e interleucina-2 (9 x 106 UI/m2/d IV por infusão contínua, por 4 (quatro) dias), repetidos a intervalos de 21 (vinte e um) dias, em 53 (cinquenta e três) pacientes portadores de melanoma¹ metastático com lesões¹¹ mensuráveis, performance status (ECOG)  2 e sem metástases⁵ sintomáticas em SNC⁷. A resposta foi avaliada após dois ciclos, e os pacientes que responderam continuaram o tratamento até um total de seis ciclos. Onze pacientes (21%) alcançaram RC e 23 (vinte e três) pacientes (43%) alcançaram RP, totalizando 64% de resposta objetiva global, a qual teve duração mediana de 6,5 meses. Considerando-se todos os pacientes, o tempo mediano para progressão da doença foi de 5 (cinco) meses e a sobrevida⁸ mediana foi de 11,8 meses.

Eton e cols.4 realizaram um estudo clínico de fase III para comparar os efeitos da quimioterapia⁹ com cisplatina, na dose de 20 mg/m2, nos dias 1- 4 e 22-25, vimblastina na dose de 2 mg/m2 nos dias 1-4 e 22-25 e dacarbazina 800 mg/m2 nos dias 1 e 22 (CVD), com aqueles da bioquimioterapia sequencial, que consistia no regime CVD (com vimblastina na dose de 1,5 mg/m2) mais interleucina-2 administrada como infusão contínua em 24 (vinte e quatro) horas, na dose de 9 MUI/m2, nos dias 5-8, 17-20 e 26-29 e interferon alfa-2b, na dose de 5 MU/m2 SC, nos dias 5-9, 17-21 e 26-30. Cada curso de tratamento consistia de dois ciclos de 21 (vinte e um) dias de quimioterapia⁹ dados em um período de 6 (seis) semanas. Os pacientes foram avaliados a cada 6 (seis) semanas e aqueles com evidência de redução tumoral repetiam o tratamento. Dentre os 190 (cento e noventa) pacientes incluídos, 91 (noventa e um) foram avaliáveis para o regime de bioquimioterapia e 92 (noventa e dois) para o regime de quimioterapia⁹. As taxas de resposta foram de 48% para a bioquimioterapia e 25% para a quimioterapia⁹ (p=0,001), enquanto o tempo para progressão mediano foi de 4,9 e 2,4 meses, e a sobrevida⁸ mediana foi de 11,9 e 9,2 meses, respectivamente. Naqueles pacientes que apresentaram RC ou RP ao tratamento, a sobrevida⁸ mediana foi de 18,7 meses no grupo que recebeu bioquimioterapia e 15,4 meses no grupo que recebeu quimioterapia⁹.

Atkins e cols.5 randomizaram 395 (trezentos e noventa e cinco) pacientes portadores de melanoma¹ metastático progressivo com doença mensurável e com performance status (ECOG) < 2 para receber o regime CVD (cisplatina 20 mg/m2/d nos dias 1-4; vimblastina 1,2 mg/m2/d nos dias 1-4; dacarbazina 800 mg/m2 no dia 1; n=195) isoladamente, ou em combinação com interleucina-2 (9 MUI/m2 nos dias 1-4) e interferon alfa-2b (5 MU/m2 nos dias 1-5, 8, 10 e 12; n=200) a cada 21 (vinte e um) dias por um máximo de quatro ciclos. A resposta tumoral foi avaliada após os ciclos 2 (dois) e 4 (quatro) e, a seguir, a cada 3 (três) meses. A taxa de resposta foi de 19,5% no grupo que recebeu bioquimioterapia, e 13,8% no grupo CVD (p =0,140). A sobrevida⁸ livre de progressão mediana foi significativamente mais longa com o regime de bioquimioterapia que com o regime CVD (4,8 versus 2,9 meses; p = 0,015), embora isso não tenha se traduzido em vantagem na sobrevida⁸ global mediana (9,0 versus 8,7 meses), ou na porcentagem de pacientes vivos após 1 (um) ano (41% versus 36,9%).

 - Doença de Hodgkin²:

A eficácia da dacarbazina, como parte do regime ABVD, foi avaliada em vários estudos clínicos, no tratamento da Doença de Hodgkin². Duggan e cols6 compararam o regime que alterna os esquemas MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABV (MOPP/ABV) com o regime ABVD (doxorrubicina 25 mg/m2, bleomicina 10 mg/m2, vimblastina 6 mg/m2 e dacarbazina 375 mg/m2 nos dias 1 e 15) isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin² avançada. Um total de 856 (oitocentos e cinqüenta e seis) pacientes com doença histologicamente confirmada nos estádios III2A, IIIB, ou IV, ou que haviam experimentado recidiva¹² após radioterapia⁴ foram randomizados para uma das duas modalidades de tratamento. As taxas de remissão completa (76% versus 80%), sobrevida⁸ livre de falência em 5 (cinco) anos (63% versus 66%) e sobrevida⁸ global em 5 (cinco) anos (82% versus 81%) foram semelhantes entre os grupos ABVD e MOPP/ABV, respectivamente. Uma vez que o regime MOPP/ABV foi associado com maior incidência¹³ de toxicidade¹⁰ aguda pulmonar e hematológica (efeitos adversos de outras drogas antineoplásicas), síndrome¹⁴ mielodisplásica e leucemia¹⁵, os autores concluíram que o regime ABVD deveria ser considerado o regime padrão no tratamento da doença de Hodgkin² avançada.

Straus e cols7 tiveram como objetivo determinar se a combinação de quimioterapia⁹ e radioterapia⁴ (terapia combinada¹⁶) era superior à quimioterapia⁹ isoladamente em portadores de Doença de Hodgkin² nos estádios IA, IB, IIA, IIB e IIIA sem massa tumoral. Os pacientes foram randomizados para receber seis ciclos do regime ABVD a cada 28 (vinte e oito) dias isoladamente ou seguido de radioterapia⁴ (3600 cGy). Dos 69 (sessenta e nove) pacientes avaliáveis em cada grupo, 94% alcançaram remissão completa. Em 60 (sessenta) meses, a duração da remissão completa e sobrevida⁸ global no grupo de terapia combinada¹⁶ versus ABVD isoladamente foram 91% versus 87% e 97% versus 90%, respectivamente, não se evidenciando diferenças estatisticamente significativas entre as duas modalidades de tratamento.

Bonadonna e cols8 compararam o tratamento com quatro ciclos do regime ABVD seguido por irradiação nodal subtotal, ou por radioterapia⁴ da área envolvida em 136 (cento e trinta e seis) pacientes, com doença de Hodgkin² nos estádios IA, IB e IIA. Remissão completa foi alcançada em 100% e 97% dos pacientes, e as taxas de sobrevida⁸ global foram de 96% e 94%, respectivamente. Os autores concluíram que o regime ABVD seguido por radioterapia⁴ da área envolvida pode ser considerado uma modalidade de tratamento efetiva e segura na Doença de Hodgkin² inicial.

Engert e cols9 compararam a terapia combinada¹⁶ (dois ciclos de ABVD seguidos por radioterapia⁴ estendida) com a radioterapia⁴ estendida isoladamente em 650 (seiscentos e cinquenta) pacientes com Doença de Hodgkin² recém-diagnosticada nos estádios IA a IIB. Após um período de observação mediano de 87 (oitenta e sete) meses, não houve diferenças entre os dois grupos de tratamento, na taxa de RC (95% e 94%, respectivamente) e na sobrevida⁸ global (92% e 94%, respectivamente); porém, houve mais recidivas¹⁷ nos pacientes tratados apenas com radioterapia⁴ (22%) em relação aos que receberam terapia combinada¹⁶ (3%), o que demonstrou que esta última é mais eficaz que a radioterapia⁴ isolada.

Os resultados do tratamento para Linfoma¹⁸ de Hodgkin em pediatria com esquemas quimioterápicos que incluem a dacarbazina tem se mostrado animadores.

Weiner et al10 conduziram um estudo randomizado¹⁹ empregando 8 ciclos de MOPP (mostarda nitrogenada, vincristina, procarbazina e prednisona) e ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina), associado ou não a radioterapia⁴ em baixas doses, em 183 crianças e adolescentes com estadio IIB, IIIA2, IIIB e IV. A remissão completa foi obtida em 90% dos casos após o término dos oito ciclos de quimioterapia⁹. A sobrevida⁸ livre de eventos e a sobrevida⁸ global estimadas em 5 anos foi de 79% e 92%, respectivamente. A sobrevida⁸ livre de eventos em 5 anos para o grupo que recebeu apenas quimioterapia⁹ foi de 79%, enquanto para aqueles que receberam também radioterapia⁴ foi de 80%, sugerindo que, com o advento da quimioterapia⁹ MOPP-ABVD, a radioterapia⁴ em baixas doses não melhora a SLE e a SG nesses pacientes.

Estudo retrospectivo²⁰ brasileiro avaliou 69 crianças entre 2 e 18 anos (mediada de 11 anos) com doença de Hodgkin². Até 1996, a terapia utilizada era adriamicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina / vincristina, procarbazina, prednisona e adriamicina (ABVD/OPPA). Após 1996, a terapia utilizada foi ABVD. A sobrevida⁸ global com resposta completa foi de 94,2%, a SLE foi de 87% e a duração mediana de seguimento de 82 meses (12-332 meses)14.

A tabela abaixo compila os resultados do tratamento do linfoma¹⁸ de Hodgkin em pacientes pediátricos com esquemas utilizando dacarbazina15.