CARACTERÍSTICAS ZYBAN

Mecanismo de ação: A bupropiona é um inibidor, relativamente seletivo, da recaptação de catecolaminas  (norepinefrina e dopamina¹), com mínimo efeito na recaptação de indolaminas (serotonina)  e não inibindo a monoaminoxidase (MAO²). O exato mecanismo  de ação através do qual a bupropiona aumenta a capacidade dos pacientes em abster-se do ato de fumar é desconhecido. Presume-se que o mecanismo de ação da bupropiona seja mediado por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos, minimizando os sintomas³ da abstinência nicotínica.

Absorção: Após administração oral da bupropiona a voluntários sadios, os picos de concentração plasmática são alcançados após aproximadamente 3 horas. A bupropiona e seus metabólitos⁴ apresentam cinética⁵ linear, após administração crônica de 150 a 300mg por dia.
Não existem alterações significativas na absorção da bupropiona, quando administrada com alimentos.

Distribuição: A bupropiona é  largamente distribuída com volume aparente de distribuição de aproximadamente 2000 L. A extensão de ligação do metabólito⁶ treohidrobupropiona às proteínas⁷ é de cerca da metade do que é observado com a bupropiona.

Metabolismo⁸: A bupropiona é extensivamente metabolizada em humanos.  Três metabólitos⁴ da bupropiona foram identificados: a hidroxibupropiona, e os isômeros amino-álcool treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Estes metabólitos⁴ podem ter importância clínica, quando suas concentrações plasmáticas são maiores que as da bupropiona. Os picos de concentrações plamáticas da hidroxibupropiona e da treohidroxibupropiona são alcançados aproximadamente 6 horas após a administração de uma única dose de Zyban . A eritrohidroxibupropiona não pode ser medida no plasma⁹ após uma única dose de Zyban. Os metabólitos⁴ ativos são posteriormente metabolizados a metabólitos⁴ inativos e excretados na urina¹⁰. Estudos in vitro demonstram que a bupropiona é metabolizada aos seus principais metabólitos⁴ primariamente pelo CYP2B6, e que o sistema enzimático citocromo P450 não está envolvido na formação da treohidroxipupropiona.

A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores relativamente fracos da isoenzima CYP2D6 com valores de Ki de 21 e 13.3 mM, respectivamente. Em voluntários que metabolizam extensivamente a isoenzina CYP2B6, a administração concomitante de bupropiona e desipramina resultou em um aumento da Cmáx e AUC¹¹ da desipramina de 2 e 5 vezes, respectivamente. Este efeito permaneceu por pelo menos sete dias após a última dose de bupropiona. Uma vez que a bupropiona não é metabolizada pela via  CYP2D6,  a desipramina não afeta a farmacocinética da bupropiona. Recomenda-se cuidado quando Zyban é administrado com substratos da via CYP2D6.

Após a administração de uma dose única de bupropiona,  não existe nenhuma diferença da Cmáx, meia-vida, Tmáx, AUC¹¹ ou clearance da bupropiona ou de seus principais metabólitos⁴, entre fumantes e não fumantes.

A bupropiona demonstrou induzir seu próprio metabolismo⁸, em animais,  após administração "sub-crônica". Em humanos, não existe evidências de indução enzimática da bupropiona e hydroxibupropiona, em voluntários ou pacientes recebendo as doses recomendadas de bupropiona,  por 10 a 45 dias.  

Eliminação: Após administração oral de 200mg de bupropiona marcada com ¹⁴C em humanos, 87% e 10% da dose radiomarcada foram eliminados na urina¹⁰ e fezes, respectivamente. A fração da dose oral de bupropiona excretada inalterada foi de apenas 0,5%, um dado que está de acordo com o extenso metabolismo⁸ da bupropiona. Menos do que 10% desta dose de ¹⁴C foi encontrada na urina¹⁰ como metabólitos⁴ ativos. O clearance médio aparente após administração oral de bupropiona é, aproximadamente, 200 L/H e a meia-vida de eliminação média da bupropiona é de aproximadamente 20 horas. A meia-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de aproximadamente 20 horas e sua área sobre  a curva, no estado de equilíbrio, é  aproximadamente 17 vezes a da bupropiona. As meia-vidas de eliminação da treohidroxibupropiona e da hidroxibupropiona são mais longas (37 e 33 horas, respectivamente) e os valores da  área sobre a curva no estado de equilíbrio são 8 a 16 vezes maiores dos valores da bupropiona, respectivamente. O estado de equilíbrio para a bupropiona e seus metabólitos⁴ é alcançado dentre de 8 dias.

Pacientes com insuficiência renal¹²: A farmacocinética da bupropiona na presença de doenças renais não foi avaliada. A eliminação dos principais metabólitos⁴ da bupropiona pode ser alterada pela redução da função renal¹³.

Pacientes com insuficiência hepática¹⁴: A meia-vida média de eliminação da hidroxibupropiona mostrou-se prolongada, em indivíduos com doença hepática¹⁵ alcoólica quando comparado com indivíduos saudáveis com idade e peso semelhantes (32,2 +/- 13,5 versus  21,2 +/- 4,9 horas; p<0,05).  As diferenças para a bupropiona e outros metabólitos⁴, em dois grupos de pacientes, não foram significativas.

Disfunção Ventricular Esquerda: Durante um estudo de uso crônico¹⁶ com bupropiona em 14 pacientes com diagnósticos associados de depressão e disfunção ventricular esquerda, não ocorreram efeitos aparentes sobre a farmacocinética, quer da bupropiona, quer de seus metabólitos⁴, em comparação com voluntários hígidos.

Idade: Os efeitos do envelhecimento sobre a farmacocinética da bupropiona e de seus metabólitos⁴ não estão ainda amplamente caracterizados, porém um estudo envolvendo pacientes entre 18-83 anos de idade, utilizando 300-750 mg diários de bupropiona, 3 vezes ao dia, não revelou alterações quanto às concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio. Tais dados sugerem inexistir efeitos proeminentes relacionados à idade.

Sexo: Um estudo envolvendo 12 voluntários do sexo masculino e 12 do sexo feminino não revelou diferenças relacionadas ao sexo, quanto aos parâmetros farmacocinéticos da bupropiona

Dados de segurança pré-clínica: Estudos de oncogenicidade em camundongos e ratos confirmam a ausência de carcinogenicidade nestas espécies. Foram observadas alterações hepáticas¹⁷ em animais; isto reflete a ação de um indutor de enzima¹⁸ hepática¹⁵. Doses terapêuticas em humanos não demonstraram evidência de qualquer indução enzimática, o que sugere que os achados hepáticos em animais de laboratório têm apenas importância limitada na avaliação do risco da bupropiona.