- CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Descrição: O abciximabe, REOPRO, é o fragmento¹ Fab do anticorpo² monoclonal murino-humano 7E3
quimérico. O abciximabe liga-se ao receptor glicoproteína IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) das plaquetas³ humanas e
inibe a agregação plaquetária. O anticorpo² 7E3 quimérico é produzido por perfusão contínua em cultura
de células⁴ de mamífero. O fragmento¹ Fab 47.615 daltons é purificado a partir do sobrenadante da cultura
de células⁴, através de uma série de fases envolvendo inativação viral específica, procedimentos de
extração e digestão⁵ com papaína e cromatografia por coluna.
Farmacologia⁶ clínica
Geral: O abciximabe liga-se ao receptor GPIIb/IIIa plaquetário, que é um membro da família integrinas
(receptores de adesão) e o principal receptor de superfície da plaqueta⁷ envolvido na agregação
plaquetária. O abciximabe inibe a agregação plaquetária evitando a ligação do fibrinogênio⁸, fator von
Willebrand e outras moléculas de adesão ao receptor GPIIb/IIIa de plaquetas³ ativadas. REOPRO também
se liga ao receptor vitronectina (?v?3) encontrado nas plaquetas³ e nas células⁴ endoteliais. Os receptores de
vitronectina são mediadores das propriedades pró-coagulantes das plaquetas³ e das propriedades
proliferativas nas células⁴ das paredes dos vasos e dos músculos⁹ lisos. Devido a esta dupla especificidade,
REOPRO bloqueia a geração de trombina¹⁰ após a ativação das plaquetas³ mais eficientemente, em
comparação com um inibidor do GPIIb/IIIa administrado isoladamente. Acredita-se que o mecanismo de
ação envolve o bloqueio espacial ou conformacional do acesso de grandes moléculas ao receptor, ao invés
de interagir diretamente com o RGD (seqüência arginina-glicina-ácido aspártico) do local de ligação do
GPIIb/IIIa.
Farmacologia⁶ pré-clínica: Foi observada inibição máxima da agregação plaquetária in vivo quando ?
80% dos receptores GPIIb/IIIa estavam bloqueados pelo abciximabe. Em primatas, o abciximabe em
bolus¹¹ de 0,25 mg/kg alcançou geralmente um bloqueio de pelo menos 80% dos receptores de plaquetas³ e
inibiu totalmente a agregação plaquetária. A inibição da função plaquetária foi temporária após uma dose
em bolus¹¹, porém o bloqueio do receptor pode ser mantido em ?80% por infusão intravenosa contínua. Os
efeitos inibitórios do abciximabe foram diminuídos substancialmente pela transfusão¹² de plaquetas³ em
macacos. A eficácia antitrombótica de anticorpos¹³ protótipos (Fab 7E3 murino e F (ab')2) e abciximabe,
foi avaliada em modelos de trombose¹⁴ em artéria¹⁵ coronária, carótida e femoral de cão, macaco e bugio.
Doses da versão murina de 7E3 ou de abciximabe suficiente para produzir um alto grau (?80%) de
bloqueio no receptor GPIIb/IIIa, preveniu a trombose¹⁴ aguda e produziu taxas mais baixas de trombose¹⁴
quando comparada com aspirina e/ou heparina.
Farmacocinética: Após a administração de bolus¹¹ intravenoso, a concentração de abciximabe livre no
plasma¹⁶, diminui rapidamente com uma meia-vida inicial inferior a 10 minutos e uma meia-vida de
segunda fase de cerca de 30 minutos, provavelmente relacionada à rápida ligação aos receptores
plaquetários GPIIb/IIIa. A função plaquetária geralmente se recupera em 48 horas1,2, apesar do
abciximabe permanecer na circulação¹⁷ por até 15 dias ou mais ligado à plaqueta⁷. A administração
intravenosa de um bolus¹¹ com uma dose de 0,25 mg/kg de abciximabe, seguida por infusão contínua de 10
mcg/min (ou um ajuste da infusão pelo peso de 0,125 mcg/kg/min, a uma taxa máxima de 10 mcg/min)
proporciona concentrações plasmáticas livres relativamente constantes durante toda a infusão. No término do período de infusão, as concentrações plasmáticas livres caem rapidamente por aproximadamente horas e daí por diante declinam em uma velocidade mais baixa.
Farmacodinâmica: Em um estudo clínico de Fase I, a administração intravenosa em humanos de doses
únicas em bolus¹¹ de 0,15 a 0,30 mg/kg de abciximabe, produziu rápida inibição dose dependente da função
plaquetária, medida pela agregação plaquetária in vitro da resposta à adenosina difosfato (ADP) ou pelo
prolongamento do tempo de sangramento. Nas duas doses mais altas (0,25 e 0,30 mg/kg) em 2 horas após
a injeção¹⁸, mais de 80% dos receptores GPIIb/IIIa foram bloqueados e a agregação plaquetária em resposta
a 20 mcM de ADP foi quase abolida. Dados publicados mostraram que os níveis de inibição de plaquetas³
foram estabilizados dentro de 10 minutos da administração. Em estudo clínico Fase I, o tempo de
sangramento médio aumentou para mais de 30 minutos em ambas as doses quando comparado com um
valor inicial de aproximadamente 5 minutos. O bloqueio de 80% dos receptores foi selecionado como um
alvo para a eficácia farmacológica, porque em modelos animais com estenose¹⁹ coronária grave,
demonstrou-se que a inibição plaquetária, associada com este grau de bloqueio, previne trombose¹⁴
plaquetária.
A administração intravenosa em humanos de uma dose única em bolus¹¹ de 0,25 mg/kg seguida por uma
infusão contínua de 10 mcg/min por períodos de 12 a 96 horas manteve alto grau de bloqueio do receptor
GPIIb/IIIa (?80%) e inibição da função plaquetária (agregação plaquetária in vitro em resposta a 20 mcM
de ADP menor do que 20% do valor basal e tempo de sangramento maior do que 30 minutos) durante a
infusão na maior parte dos pacientes. Resultados similares foram obtidos quando a dose de infusão
ajustada ao peso (0,125 mcg/kg/min, a uma taxa máxima de 10 mcg/min) foi utilizada em pacientes com
peso >80 kg. Os resultados em pacientes que receberam o bolus¹¹ de 0,25 mg/kg seguido por uma infusão
de 5 mcg/min por 24 horas, mostraram um bloqueio do receptor como também inibição na agregação
plaquetária semelhantes ao inicial, porém a resposta não foi mantida durante todo o período de infusão.
Embora baixos níveis de receptores GPIIb/IIIa bloqueados estejam presentes por mais de 10 dias após o término da infusão, a função plaquetária retorna gradualmente ao normal, no período de 24 a 48 horas.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Nos estudos clínicos, o abciximabe demonstrou efeitos marcantes na redução de complicações
trombóticas²⁰ de intervenções coronárias tais como: angioplastia²¹ com balão, aterectomia e stent coronário.
Esses efeitos foram observados dentro de horas após a intervenção e mantidas por 30 dias nos estudos
EPIC, EPILOG, EPISTENT e CAPTURE. No estudo EPIC, que incluiu pacientes de angioplastia²¹ de alto
risco, e em dois estudos clínicos intervencionistas que envolveram em sua maioria pacientes de
angioplastia²¹ de alto risco - EPILOG (36% de baixo risco e 64% de alto risco) e EPISTENT (27% de
baixo risco e 73% de alto risco) - a dose de infusão foi mantida por 12 horas após o procedimento e a
redução da taxa de eventos combinados (morte, infarto do miocárdio²² (IM) ou repetição da intervenção)
foi mantida pelo período de seguimento, 3 anos (EPIC), 1 ano (EPILOG) e 1 ano (EPISTENT),
respectivamente. No estudo EPIC, a redução da taxa de eventos combinados foi derivada primariamente
do efeito sobre o IM e sobre a necessidade de revascularização urgente e não-urgente. No estudo EPILOG
e EPISTENT a redução da taxa de eventos combinados foi derivada primariamente do efeito IM não-Q
(identificado pelo aumento das enzimas cardíacas) e revascularização de urgência²³. No estudo CAPTURE,
em pacientes com angina²⁴ instável refratária à terapia convencional²⁵, o abciximabe foi administrado em
bolus¹¹ seguido de infusão contínua por 24 horas antes do início do procedimento de angioplastia²¹ e mantido
por 1 hora após o término do mesmo. Este esquema demonstrou estabilização dos pacientes préangioplastia,
como evidenciado pelas taxas de redução do infarto do miocárdio²², sendo que a redução das
complicações trombóticas²⁰ foi mantida aos 30 dias, mas não aos 6 meses.