CARACTERÍSTICAS NEXIUM

Cada comprimido de NEXIUM contém esomeprazol magnésio triidratado distribuído, juntamente aos excipientes em aproximadamente 1.000 microgrânulos gastro-resistentes. Os comprimidos se dispersam no estômago¹, mas o revestimento gastro-resistente dos microgrânulos garante que NEXIUM esteja protegido até alcançar o intestino delgado², onde é absorvido.

Propriedades FarmacodinâmicasEsomeprazol é o isômero-S do omeprazol. Reduz a secreção ácida gástrica através de um mecanismo de ação específico e direcionado. É um inibidor específico da bomba ácida na célula³ parietal. O isômero-S e o isômero-R de omeprazol possuem atividades farmacodinâmicas semelhantes.

Local e mecanismo de ação
Esomeprazol é uma base fraca, sendo concentrado e convertido para a forma ativa no meio altamente ácido dos canalículos secretores da célula³ parietal, onde inibe a enzima⁴ H ⁺ K ⁺ -ATPase - a bomba ácida, inibindo as secreções ácidas basal e estimulada.

Efeito na secreção ácida gástrica
Após a dose oral com 20 mg e 40 mg de esomeprazol, o início do efeito ocorre em uma hora. Após a administração repetida de 20 mg de esomeprazol, uma vez ao dia, por cinco dias, o pico médio de produção de ácido após a estimulação de pentagastrina é reduzido em 90%, quando medido 6-7 horas após a dosagem, no quinto dia.
Após 5 dias da dose oral com 20 mg e 40 mg de esomeprazol, o pH intragástrico maior que 4 foi mantido por um período médio de 13 e 17 horas, respectivamente, em um período de 24 horas, em pacientes com Doença do Refluxo Gastroesofágico⁵ (DRGE) sintomáticos. As proporções de pacientes que mantiveram um pH intragástrico maior que 4 por pelo menos 8, 12 e 16 horas, respectivamente, para 20 mg de esomeprazol foram 76%, 54% e 24%. As proporções correspondentes para 40 mg de esomeprazol foram 97%, 92% e 56%.
Usando a AUC⁶ (área sob a curva) como um parâmetro substituto para a concentração plasmática, foi mostrada uma relação entre a inibição da secreção ácida e exposição.

Efeitos terapêuticos da inibição ácida
Cicatrização da esofagite de refluxo⁷ com 40 mg de esomeprazol ocorre em aproximadamente 78% dos pacientes, após 4 semanas, e em 93%, após 8 semanas.
O tratamento de uma semana com 20 mg de esomeprazol duas vezes ao dia e antibióticos adequados, resultam em erradicação bem sucedida do Helicobacter pylori em aproximadamente 90% dos pacientes.
Após o tratamento de erradicação por uma semana, não há necessidade da monoterapia subsequente com drogas anti-secretoras para a cicatrização e para o desaparecimento dos sintomas⁸ de úlceras⁹ duodenais não complicadas.

Outros efeitos relacionados com a inibição ácida
Durante o tratamento com substâncias anti-secretoras, a gastrina¹⁰ sérica aumenta em resposta à inibição da secreção ácida.
Um número aumentado de células enterocromafins¹¹, possivelmente relacionado com o aumento dos níveis séricos de gastrina¹⁰, foi observado em alguns pacientes durante tratamento a longo prazo com esomeprazol.
Foi relatado que durante o tratamento prolongado com drogas antisecretoras os cistos glândulares gástricos ocorreram em uma freqüência relativamente elevada. Essas alterações são uma conseqüência fisiológica¹² da inibição pronunciada da secreção ácida, são benignas e parecem ser reversíveis.

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção e distribuição
Esomeprazol é instável em meio ácido, sendo administrado oralmente em grânulos de revestimento entérico. A conversão in vivo para o isômero-R é insignificante. A absorção de esomeprazol é rápida, com níveis de pico plasmático ocorrendo aproximadamente em 1-2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta é de 64 % após uma dose única de 40 mg e aumenta para 89% após a administração de dose única diária repetida. Para esomeprazol 20 mg os valores correspondentes são 50 % e 68 %, respectivamente. O volume aparente da distribuição no estado de equilíbrio em indivíduos normais é de aproximadamente 0,22 L/kg de peso corpóreo. Esomeprazol tem uma taxa de ligação às proteínas¹³ plasmáticas de 97%.
A ingestão de alimentos não influenciou de maneira significativa o efeito de esomeprazol na acidez intragástrica.

Metabolismo¹⁴ e excreção
Esomeprazol é totalmente metabolizado pelo sistema citrocromo P450 (CYP). A parte principal de seu metabolismo¹⁴ é dependente de CYP2C19 polimórfica, responsável pela formação de metabólitos¹⁵ hidróxi e desmetila de esomeprazol. A parte restante é dependente de uma outra isoforma específica, CYP3A4, responsável pela formação de sulfona esomeprazol, o metabólito¹⁶ principal no plasma¹⁷.
Os parâmetros abaixo refletem principalmente a farmacocinética em indivíduos com uma enzima⁴ funcional CYP2C19, metabolizadores extensivos.
A depuração plasmática total é de cerca de 17 L/h após uma dose única e cerca de 9 L/h após a administração repetida. A meia-vida de eliminação plasmática é de cerca de 1,3 horas após doses repetidas uma vez ao dia. A área abaixo da curva de concentração plasmática vs. tempo aumenta com a administração repetida de esomeprazol. Esse aumento é dose-dependente e resulta em uma relação dose/AUC⁶ não linear após a administração repetida. Essa dependência tempo e dose é devido a uma redução do metabolismo¹⁴ de primeira passagem e depuração sistêmica provavelmente causada por uma inibição da enzima⁴ CYP2C19 pelo esomeprazol e/ou seu metabólito¹⁶ sulfona. Esomeprazol é totalmente eliminado no plasma¹⁷ entre as doses, com nenhuma tendência de acúmulo durante o tratamento de uma vez ao dia.
Os principais metabólitos¹⁵ de esomeprazol não têm efeito sobre a secreção ácida gástrica. Aproximadamente 80% de uma dose oral de esomeprazol é excretado como metabólito¹⁶ na urina¹⁸ e o restante pelas fezes. Menos que 1% da droga inalterada é encontrada na urina¹⁸.

Populações de pacientes especiais
Aproximadamente 1-2% da população não tem a enzima⁴ funcional CYP2C19 e são chamados de metabolizadores fracos. Nesses indivíduos, o metabolismo¹⁴ de esomeprazol é provável e principalmente catalisado pela CYP3A4. Após a administração repetida de uma vez ao dia de 40 mg de esomeprazol, a média da área abaixo da curva de concentração plasmática vs. tempo foi aproximadamente 100% mais elevada nos metabolizadores fracos do que nos indivíduos que têm uma enzima⁴ funcional CYP2C19 (metabolizadores extensivos). As concentrações plasmáticas de pico médias apresentaram um aumento de cerca de 60%.
Estas descobertas não têm implicações na posologia de esomeprazol.
O metabolismo¹⁴ de esomeprazol não é significativamente alterado em idosos (71-80 anos de idade).
Após a administração de uma dose única de 40 mg de esomeprazol, a média da área abaixo da curva de concentração plasmática vs. tempo é aproximadamente 30% maior em mulheres do que em homens. Não é observada nenhuma diferença entre os sexos masculino e feminino após administração única diária repetida. Estas descobertas não têm implicações sobre a posologia de esomeprazol. O metabolismo¹⁴ de esomeprazol em pacientes com disfunção hepática¹⁹ de leve à moderada pode ser prejudicado. A taxa metabólica é reduzida nos pacientes com disfunção hepática¹⁹ grave resultando em uma duplicação da área abaixo da curva de concentração plasmática vs. tempo de esomeprazol. Portanto, não se deve exceder um máximo de 20 mg nos pacientes com disfunção hepática¹⁹ grave. Esomeprazol ou seus metabólitos¹⁵ principais não mostram qualquer tendência de acúmulo com a dosagem de uma vez ao dia.
Nenhum estudo em pacientes com função renal²⁰ reduzida foi realizado. Considerando que o rim²¹ é responsável pela excreção dos metabólitos¹⁵ de esomeprazol, mas não pela eliminação do composto inalterado, não é esperado que o metabolismo¹⁴ de esomeprazol seja alterado nos pacientes com função renal²⁰ deficiente.

Dados de segurança pré-clínica
Os estudos correlacionados pré-clínicos não revelaram risco particular para os humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade²² de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade²² para reprodução²³. Os estudos sobre carcinogenicidade em ratos com a mistura racêmica²⁴ apresentaram hiperplasia²⁵ de células enterocromafins¹¹ gástricas e carcinóides. Esses efeitos gástricos no rato são o resultado da hipergastrinemia pronunciada, constante, secundária à produção reduzida do ácido gástrico²⁶ e são observados após o tratamento prolongado no rato com inibidores da secreção ácida gástrica.