ADVERTÊNCIAS PREMARIN

Atualizado em 28/05/2016
:A Terapia de Reposição Estrogênica (TRE) e a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) vêm sendo associadas ao aumento do risco de alguns tipos de câncer1 e doenças cardiovasculares2. O uso de estrogênios isolados em mulheres com útero3 intacto está associado a aumento do risco de câncer1 endometrial. A TRE ou TRH não deve ser iniciada nem mantida para prevenção de doença cardiovascular. Os riscos e os benefícios da TRE e TRH devem sempre ser cuidadosamente ponderados, inclusive levando-se em consideração o aparecimento de riscos com a continuidade do tratamento. Estrogênios com ou sem progestogênios devem ser prescritos nas doses eficazes mais baixas e pela duração mais curta compatíveis com os objetivos do tratamento e os riscos para cada paciente. Na ausência de dados equivalentes, os riscos da TRH devem ser assumidos como semelhantes para todos os estrogênios e combinações de estrogênio/progestogênio.
Pode ocorrer absorção sistêmica com o uso de Premarin® (estrogênios conjugados naturais) Creme Vaginal. Advertências, precauções e reações adversas associadas ao tratamento com Premarin® (estrogênios conjugados naturais) oral devem ser levadas em consideração.
Risco Cardiovascular
A TRE e a TRH vêm sendo associadas a aumento do risco de eventos cardiovasculares, como infarto do miocárdio4 e acidente vascular cerebral5, bem como de trombose6 venosa e embolia7 pulmonar (tromboembolismo8 venoso ou TEV).
As pacientes com fatores de risco para distúrbios tromboembólicos devem ser atentamente observadas.
Doença Coronariana9 e Acidente Vascular Cerebral5
Em um subgrupo do estudo WHI (Women's Health Initiative; ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica), observou-se aumento do risco de eventos de doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como infarto do miocárdio4 não-fatal e óbito10 por DCC) em mulheres tratadas com estrogênio/progestogênio combinados em comparação às que receberam placebo11 (37 versus 30 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi observado após o primeiro ano e se manteve.
No mesmo subgrupo do estudo WHI, observou-se aumento do risco de acidente vascular cerebral5 em mulheres tratadas com estrogênio/progestogênio combinados em comparação às que receberam placebo11 (29 versus 21 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi observado após o primeiro ano e se manteve.
No subgrupo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, verificou-se aumento do número de infartos do miocárdio12 e acidente vascular cerebral5 nas mulheres tratadas com estrogênio em comparação às que receberam placebo11. Essas observações são preliminares e o estudo ainda está em andamento.
Nas mulheres na pós-menopausa13 com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idade média de 66,7 anos) de um estudo clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Estudo HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), o tratamento oral com estrogênios conjugados eqüinos combinado a acetato de medroxiprogesterona não demonstrou benefícios cardiovasculares. Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento oral com estrogênios conjugados eqüinos combinado a acetato de medroxiprogesterona não diminuiu a taxa global de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa13 com doença coronariana9 estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com hormônio14 do que no grupo placebo11 no primeiro ano, mas não nos anos seguintes. Depois do Estudo HERS original, 2.321 mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos, resultando em um acompanhamento total de 6,8 anos. As taxas de eventos de doença cardíaca coronariana (DCC) foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormônio14 e nas do grupo placebo11 nos Estudos HERS e HERS II e nos dois combinados.
Tromboembolismo8 Venoso
Em um subgrupo do estudo WHI (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica), observou-se uma taxa 2 vezes maior de tromboembolismo8 venoso, incluindo trombose venosa profunda15 e embolia7 pulmonar, em mulheres tratadas com estrogênio/progestogênio combinados em comparação às que receberam placebo11. A taxa de tromboembolismo8 venoso foi de 34 por 10.000 mulheres-ano no grupo estrogênio/progestogênio combinados em comparação a 16 por 10.000 mulheres-ano no grupo placebo11. O aumento do risco de tromboembolismo8 venoso foi observado no primeiro ano e se manteve.
No subgrupo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, verificou-se aumento de tromboembolismo8 venoso nas mulheres tratadas com estrogênio em comparação às que receberam placebo11. Essas observações são preliminares e o estudo ainda está em andamento.
Se possível, os estrogênios devem ser descontinuados, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a aumento do risco de tromboembolismo8 ou durante períodos de imobilização prolongada.
Fatores de risco conhecidos para tromboembolismo8 venoso incluem, mas não se limitam a, história pessoal ou familiar de tromboembolismo8 venoso, obesidade16 e lúpus17 eritematoso18 sistêmico19.
Neoplasias20 Malignas
Câncer1 Endometrial
O uso de estrogênios isolados em mulheres não-histerectomizadas vem sendo associado a aumento do risco de câncer1 endometrial.
O risco relatado de câncer1 endometrial entre as usuárias de estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não demonstra aumento significativo do risco associado ao uso de estrogênios por menos de um ano. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezes maior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da TRE.
Não há evidências de que o uso de estrogênios naturais resulte em perfil de risco endometrial diferente do observado com estrogênios sintéticos em doses equivalentes de estrogênio. Demonstrou-se que o acréscimo de um progestogênio à TRE reduz o risco de hiperplasia endometrial21, que pode ser um precursor do câncer1 endometrial. (ver Precauções)
Em um subgrupo do estudo WHI, (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica) não se observou aumento do risco de câncer1 endometrial após tratamento médio de 5,2 anos com estrogênio/progestogênio combinados em comparação ao placebo11.
É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio/progestogênio combinados sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas, entre as quais coleta de amostra do endométrio22 quando indicada, devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento vaginal anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.
Câncer1 de Mama23
O uso prolongado de TRE e TRH vem sendo associado a aumento do risco de câncer1 de mama23.
No subgrupo de TRH do estudo WHI (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica), observou-se aumento do risco relativo de 26% de câncer1 de mama23 invasivo (38 versus 30 por 10.000 mulheres-ano) após uma média de 5,2 anos de tratamento em mulheres tratadas com estrogênio/progestogênio combinados em comparação às que receberam placebo11. O maior risco de câncer1 de mama23 ficou evidente após 4 anos de tratamento com o medicamento em estudo. As mulheres que relataram uso anterior de hormônio14 na pós-menopausa13 apresentaram um risco relativo mais alto de câncer1 de mama23 associado à TRH do que as que nunca usaram hormônio14 na pós-menopausa13.
No subgrupo de TRE do estudo WHI, não se observou aumento do risco de câncer1 de mama23 em mulheres tratadas com estrogênio em comparação ao placebo11 após tratamento médio de 5,2 anos. Esses dados são preliminares e esse subgrupo do estudo WHI ainda está em andamento.
Uma reavaliação dos dados originais de 51 estudos epidemiológicos [não necessariamente incluindo o Premarin® (estrogênios conjugados naturais)] demonstrou um aumento pequeno ou moderado da probabilidade de diagnosticar câncer1 de mama23 em mulheres em uso atual ou recente de TRE/TRH. Os autores estimam que, entre as 1000 mulheres que iniciaram a terapia hormonal aos 50 anos e continuaram por 5, 10 ou 15 anos, o número adicional de casos de câncer1 de mama23 que ocorreria aos 70 anos seria de 2, 6 e 12 casos, respectivamente. Isso, com adição a uma incidência24 cumulativa estimada, no mesmo período, de 45 casos por 1000 mulheres que nunca usaram TRE/TRH. A probabilidade de diagnosticar câncer1 de mama23 aumentou com a duração do tratamento e aproximou-se do normal após cinco anos de suspensão da TRE/TRH. De acordo com essa re-análise, os cânceres de mama23 diagnosticados em usuárias correntes ou recentes de TRE/TRH são menos prováveis de apresentarem metástases25 do que em não-usuárias.
Outros estudos epidemiológicos sugerem que a adição de um progestogênio aumenta o risco de câncer1 de mama23 em comparação ao uso de estrogênio isoladamente.
Todas as mulheres devem ser avaliadas anualmente por um profissional de saúde26 e devem fazer o auto-exame mensalmente. Além disso, a realização do exame de mamografia27 deve variar de acordo com a idade e fatores de risco da paciente.
Câncer1 de Ovário28
A associação entre TRE e câncer1 de ovário28 foi avaliada em vários estudos de caso-controle e coorte29. Dois estudos coorte29 de grande porte indicaram um aumento do risco de câncer1 de ovário28 associado à terapia de reposição a longo prazo apenas com estrogênio, particularmente com uso maior ou igual a 10 anos. Em um desses estudos, relatou-se incidência24 na fase basal de 4,4 casos por 10.000 mulheres-ano entre as mulheres na pós-menopausa13 não-tratadas em comparação a 6,5 casos por 10.000 mulheres-ano nas usuárias de TRE. Outros estudos epidemiológicos de TRE e câncer1 de ovário28 não demonstraram uma associação significante. Os dados não são suficientes para determinar a existência de aumento do risco com TRH.
Efeitos Durante a Gravidez30
Os estrogênios não devem ser utilizados durante a gravidez30 (ver Contra-Indicações e Precauções).
Doença da Vesícula Biliar31
Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes do risco de doença da vesícula biliar31 com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com TRE/TRH.
Anormalidades Visuais
Trombose6 vascular32 retiniana foi relatada em pacientes recebendo estrogênios. Se houver perda repentina da visão33, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia34 ou enxaqueca35, descontinuar o medicamento até que se realize uma avaliação. Se o exame revelar papiledema ou lesões36 vasculares37 retinianas, a medicação deve ser descontinuada.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
2 Doenças cardiovasculares: Doença do coração e vasos sangüíneos (artérias, veias e capilares).
3 Útero: Orgão muscular oco (de paredes espessas), na pelve feminina. Constituído pelo fundo (corpo), local de IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO e DESENVOLVIMENTO FETAL. Além do istmo (na extremidade perineal do fundo), encontra-se o COLO DO ÚTERO (pescoço), que se abre para a VAGINA. Além dos istmos (na extremidade abdominal superior do fundo), encontram-se as TUBAS UTERINAS.
4 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
5 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
6 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
7 Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia.
8 Tromboembolismo: Doença produzida pela impactação de um fragmento de um trombo. É produzida quando este se desprende de seu lugar de origem, e é levado pela corrente sangüínea até produzir a oclusão de uma artéria distante do local de origem do trombo. Esta oclusão pode ter diversas conseqüências, desde leves até fatais, dependendo do tamanho do vaso ocluído e do tipo de circulação do órgão onde se deu a oclusão.
9 Doença coronariana: Doença do coração causada por estreitamento das artérias que fornecem sangue ao coração. Se o fluxo é cortado, o resultado é um ataque cardíaco.
10 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
11 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
12 Miocárdio: Tecido muscular do CORAÇÃO. Composto de células musculares estriadas e involuntárias (MIÓCITOS CARDÍACOS) conectadas, que formam a bomba contrátil geradora do fluxo sangüíneo. Sinônimos: Músculo Cardíaco; Músculo do Coração
13 Menopausa: Estado fisiológico caracterizado pela interrupção dos ciclos menstruais normais, acompanhada de alterações hormonais em mulheres após os 45 anos.
14 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
15 Trombose Venosa Profunda: Caracteriza-se pela formação de coágulos no interior das veias profundas da perna. O que mais chama a atenção é o edema (inchaço) e a dor, normalmente restritos a uma só perna. O edema pode se localizar apenas na panturrilha e pé ou estar mais exuberante na coxa, indicando que o trombo se localiza nas veias profundas dessa região ou mais acima da virilha. Uma de suas principais conseqüências a curto prazo é a embolia pulmonar, que pode deixar seqüelas ou mesmo levar à morte. Fatores individuais de risco são: varizes de membros inferiores, idade maior que 40 anos, obesidade, trombose prévia, uso de anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal, entre outras.
16 Obesidade: Condição em que há acúmulo de gorduras no organismo além do normal, mais severo que o sobrepeso. O índice de massa corporal é igual ou maior que 30.
17 Lúpus: 1. É uma inflamação crônica da pele, caracterizada por ulcerações ou manchas, conforme o tipo específico. 2. Doença autoimune rara, mais frequente nas mulheres, provocada por um desequilíbrio do sistema imunológico. Nesta patologia, a defesa imunológica do indivíduo se vira contra os tecidos do próprio organismo como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Essas múltiplas formas de manifestação clínica, às vezes, podem confundir e retardar o diagnóstico. Lúpus exige tratamento cuidadoso por médicos especializados no assunto.
18 Eritematoso: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.
19 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
20 Neoplasias: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
21 Hiperplasia endometrial: Caracterizada por alterações biomorfológicas do endométrio (estroma e glândulas), que variam desde um estado fisiológico exacerbado até o carcinoma “in situ”. É o resultado de uma estimulação estrogênica persistente na ausência ou insuficiência de estímulo progestínico.O fator prognóstico mais importante nas pacientes afetadas é a atipia celular: cerca de 20% das pacientes com hiperplasia atípica evoluem para câncer invasivo.
22 Endométrio: Membrana mucosa que reveste a cavidade uterina (responsável hormonalmente) durante o CICLO MENSTRUAL e GRAVIDEZ. O endométrio sofre transformações cíclicas que caracterizam a MENSTRUAÇÃO. Após FERTILIZAÇÃO bem sucedida, serve para sustentar o desenvolvimento do embrião.
23 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
24 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
25 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
26 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
27 Mamografia: Estudo radiológico que utiliza uma técnica especial para avaliar o tecido mamário. Permite diagnosticar tumores benignos e malignos em fase inicial na mama. É um exame que deve ser realizado por mulheres, como prevenção ao câncer.
28 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
29 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
30 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
31 Vesícula Biliar: Reservatório para armazenar secreção da BILE. Através do DUCTO CÍSTICO, a vesícula libera para o DUODENO ácidos biliares em alta concentração (e de maneira controlada), que degradam os lipídeos da dieta.
32 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
33 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
34 Diplopia: Visão dupla.
35 Enxaqueca: Sinônimo de migrânea. É a cefaléia cuja prevalência varia de 10 a 20% da população. Ocorre principalmente em mulheres com uma proporção homem:mulher de 1:2-3. As razões para esta preponderância feminina ainda não estão bem entendidas, mas suspeita-se de alguma relação com o hormônio feminino. Resulta da pressão exercida por vasos sangüíneos dilatados no tecido nervoso cerebral subjacente. O tratamento da enxaqueca envolve normalmente drogas vaso-constritoras para aliviar esta pressão. No entanto, esta medicamentação pode causar efeitos secundários no sistema circulatório e é desaconselhada a pessoas com problemas cardiológicos.
36 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
37 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.

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