:A Terapia de Reposição Estrogênica (TRE) e a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) vêm sendo associadas ao aumento do risco de alguns tipos de câncer¹ e doenças cardiovasculares². O uso de estrogênios isolados em mulheres com útero³ intacto está associado a aumento do risco de câncer¹ endometrial. A TRE ou TRH não deve ser iniciada nem mantida para prevenção de doença cardiovascular. Os riscos e os benefícios da TRE e TRH devem sempre ser cuidadosamente ponderados, inclusive levando-se em consideração o aparecimento de riscos com a continuidade do tratamento. Estrogênios com ou sem progestogênios devem ser prescritos nas doses eficazes mais baixas e pela duração mais curta compatíveis com os objetivos do tratamento e os riscos para cada paciente. Na ausência de dados equivalentes, os riscos da TRH devem ser assumidos como semelhantes para todos os estrogênios e combinações de estrogênio/progestogênio.
Pode ocorrer absorção sistêmica com o uso de Premarin® (estrogênios conjugados naturais) Creme Vaginal. Advertências, precauções e reações adversas associadas ao tratamento com Premarin® (estrogênios conjugados naturais) oral devem ser levadas em consideração.
Risco Cardiovascular
A TRE e a TRH vêm sendo associadas a aumento do risco de eventos cardiovasculares, como infarto do miocárdio⁴ e acidente vascular cerebral⁵, bem como de trombose⁶ venosa e embolia⁷ pulmonar (tromboembolismo⁸ venoso ou TEV).
As pacientes com fatores de risco para distúrbios tromboembólicos devem ser atentamente observadas.
Doença Coronariana⁹ e Acidente Vascular Cerebral⁵
Em um subgrupo do estudo WHI (Women's Health Initiative; ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica), observou-se aumento do risco de eventos de doença cardíaca coronariana (DCC) (definidos como infarto do miocárdio⁴ não-fatal e óbito¹⁰ por DCC) em mulheres tratadas com estrogênio/progestogênio combinados em comparação às que receberam placebo¹¹ (37 versus 30 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi observado após o primeiro ano e se manteve.
No mesmo subgrupo do estudo WHI, observou-se aumento do risco de acidente vascular cerebral⁵ em mulheres tratadas com estrogênio/progestogênio combinados em comparação às que receberam placebo¹¹ (29 versus 21 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco foi observado após o primeiro ano e se manteve.
No subgrupo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, verificou-se aumento do número de infartos do miocárdio¹² e acidente vascular cerebral⁵ nas mulheres tratadas com estrogênio em comparação às que receberam placebo¹¹. Essas observações são preliminares e o estudo ainda está em andamento.
Nas mulheres na pós-menopausa¹³ com doença cardíaca estabelecida (n = 2.763, idade média de 66,7 anos) de um estudo clínico controlado de prevenção secundária de doença cardiovascular (Estudo HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), o tratamento oral com estrogênios conjugados eqüinos combinado a acetato de medroxiprogesterona não demonstrou benefícios cardiovasculares. Durante um seguimento médio de 4,1 anos, o tratamento oral com estrogênios conjugados eqüinos combinado a acetato de medroxiprogesterona não diminuiu a taxa global de eventos de DCC em mulheres na pós-menopausa¹³ com doença coronariana⁹ estabelecida. Houve mais eventos de DCC no grupo tratado com hormônio¹⁴ do que no grupo placebo¹¹ no primeiro ano, mas não nos anos seguintes. Depois do Estudo HERS original, 2.321 mulheres concordaram em participar de uma extensão desse estudo de forma aberta, denominada HERS II. O seguimento médio no HERS II foi de 2,7 anos, resultando em um acompanhamento total de 6,8 anos. As taxas de eventos de doença cardíaca coronariana (DCC) foram equivalentes nas mulheres do grupo tratado com hormônio¹⁴ e nas do grupo placebo¹¹ nos Estudos HERS e HERS II e nos dois combinados.
Tromboembolismo⁸ Venoso
Em um subgrupo do estudo WHI (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica), observou-se uma taxa 2 vezes maior de tromboembolismo⁸ venoso, incluindo trombose venosa profunda¹⁵ e embolia⁷ pulmonar, em mulheres tratadas com estrogênio/progestogênio combinados em comparação às que receberam placebo¹¹. A taxa de tromboembolismo⁸ venoso foi de 34 por 10.000 mulheres-ano no grupo estrogênio/progestogênio combinados em comparação a 16 por 10.000 mulheres-ano no grupo placebo¹¹. O aumento do risco de tromboembolismo⁸ venoso foi observado no primeiro ano e se manteve.
No subgrupo do estudo WHI com estrogênio isoladamente, verificou-se aumento de tromboembolismo⁸ venoso nas mulheres tratadas com estrogênio em comparação às que receberam placebo¹¹. Essas observações são preliminares e o estudo ainda está em andamento.
Se possível, os estrogênios devem ser descontinuados, no mínimo, quatro a seis semanas antes de cirurgia associada a aumento do risco de tromboembolismo⁸ ou durante períodos de imobilização prolongada.
Fatores de risco conhecidos para tromboembolismo⁸ venoso incluem, mas não se limitam a, história pessoal ou familiar de tromboembolismo⁸ venoso, obesidade¹⁶ e lúpus¹⁷ eritematoso¹⁸ sistêmico¹⁹.
Neoplasias²⁰ Malignas
Câncer¹ Endometrial
O uso de estrogênios isolados em mulheres não-histerectomizadas vem sendo associado a aumento do risco de câncer¹ endometrial.
O risco relatado de câncer¹ endometrial entre as usuárias de estrogênio isolado é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nas não-usuárias e, aparentemente, depende da duração do tratamento e da dose de estrogênio. A maioria dos estudos não demonstra aumento significativo do risco associado ao uso de estrogênios por menos de um ano. O maior risco parece estar associado ao uso prolongado, com risco 15 a 24 vezes maior para terapias de 5 a 10 anos ou mais, persistindo por, no mínimo, 8 a 15 anos após a descontinuação da TRE.
Não há evidências de que o uso de estrogênios naturais resulte em perfil de risco endometrial diferente do observado com estrogênios sintéticos em doses equivalentes de estrogênio. Demonstrou-se que o acréscimo de um progestogênio à TRE reduz o risco de hiperplasia endometrial²¹, que pode ser um precursor do câncer¹ endometrial. (ver Precauções)
Em um subgrupo do estudo WHI, (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica) não se observou aumento do risco de câncer¹ endometrial após tratamento médio de 5,2 anos com estrogênio/progestogênio combinados em comparação ao placebo¹¹.
É importante que todas as mulheres que recebem estrogênio/progestogênio combinados sejam acompanhadas clinicamente. Medidas diagnósticas adequadas, entre as quais coleta de amostra do endométrio²² quando indicada, devem ser adotadas para excluir a presença de doença maligna em todos os casos de sangramento vaginal anormal persistente ou recorrente não-diagnosticado.
Câncer¹ de Mama²³
O uso prolongado de TRE e TRH vem sendo associado a aumento do risco de câncer¹ de mama²³.
No subgrupo de TRH do estudo WHI (ver Farmacodinâmica e Eficácia Clínica), observou-se aumento do risco relativo de 26% de câncer¹ de mama²³ invasivo (38 versus 30 por 10.000 mulheres-ano) após uma média de 5,2 anos de tratamento em mulheres tratadas com estrogênio/progestogênio combinados em comparação às que receberam placebo¹¹. O maior risco de câncer¹ de mama²³ ficou evidente após 4 anos de tratamento com o medicamento em estudo. As mulheres que relataram uso anterior de hormônio¹⁴ na pós-menopausa¹³ apresentaram um risco relativo mais alto de câncer¹ de mama²³ associado à TRH do que as que nunca usaram hormônio¹⁴ na pós-menopausa¹³.
No subgrupo de TRE do estudo WHI, não se observou aumento do risco de câncer¹ de mama²³ em mulheres tratadas com estrogênio em comparação ao placebo¹¹ após tratamento médio de 5,2 anos. Esses dados são preliminares e esse subgrupo do estudo WHI ainda está em andamento.
Uma reavaliação dos dados originais de 51 estudos epidemiológicos [não necessariamente incluindo o Premarin® (estrogênios conjugados naturais)] demonstrou um aumento pequeno ou moderado da probabilidade de diagnosticar câncer¹ de mama²³ em mulheres em uso atual ou recente de TRE/TRH. Os autores estimam que, entre as 1000 mulheres que iniciaram a terapia hormonal aos 50 anos e continuaram por 5, 10 ou 15 anos, o número adicional de casos de câncer¹ de mama²³ que ocorreria aos 70 anos seria de 2, 6 e 12 casos, respectivamente. Isso, com adição a uma incidência²⁴ cumulativa estimada, no mesmo período, de 45 casos por 1000 mulheres que nunca usaram TRE/TRH. A probabilidade de diagnosticar câncer¹ de mama²³ aumentou com a duração do tratamento e aproximou-se do normal após cinco anos de suspensão da TRE/TRH. De acordo com essa re-análise, os cânceres de mama²³ diagnosticados em usuárias correntes ou recentes de TRE/TRH são menos prováveis de apresentarem metástases²⁵ do que em não-usuárias.
Outros estudos epidemiológicos sugerem que a adição de um progestogênio aumenta o risco de câncer¹ de mama²³ em comparação ao uso de estrogênio isoladamente.
Todas as mulheres devem ser avaliadas anualmente por um profissional de saúde²⁶ e devem fazer o auto-exame mensalmente. Além disso, a realização do exame de mamografia²⁷ deve variar de acordo com a idade e fatores de risco da paciente.
Câncer¹ de Ovário²⁸
A associação entre TRE e câncer¹ de ovário²⁸ foi avaliada em vários estudos de caso-controle e coorte²⁹. Dois estudos coorte²⁹ de grande porte indicaram um aumento do risco de câncer¹ de ovário²⁸ associado à terapia de reposição a longo prazo apenas com estrogênio, particularmente com uso maior ou igual a 10 anos. Em um desses estudos, relatou-se incidência²⁴ na fase basal de 4,4 casos por 10.000 mulheres-ano entre as mulheres na pós-menopausa¹³ não-tratadas em comparação a 6,5 casos por 10.000 mulheres-ano nas usuárias de TRE. Outros estudos epidemiológicos de TRE e câncer¹ de ovário²⁸ não demonstraram uma associação significante. Os dados não são suficientes para determinar a existência de aumento do risco com TRH.
Efeitos Durante a Gravidez³⁰
Os estrogênios não devem ser utilizados durante a gravidez³⁰ (ver Contra-Indicações e Precauções).
Doença da Vesícula Biliar³¹
Relatou-se aumento de 2 a 4 vezes do risco de doença da vesícula biliar³¹ com necessidade de cirurgia em mulheres tratadas com TRE/TRH.
Anormalidades Visuais
Trombose⁶ vascular³² retiniana foi relatada em pacientes recebendo estrogênios. Se houver perda repentina da visão³³, parcial ou total, ou início repentino de proptose, diplopia³⁴ ou enxaqueca³⁵, descontinuar o medicamento até que se realize uma avaliação. Se o exame revelar papiledema ou lesões³⁶ vasculares³⁷ retinianas, a medicação deve ser descontinuada.