PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS CLINFAR

Efeitos musculares:

A sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase ocasionalmente causam miopatia¹, que se manifesta como dor muscular ou fraqueza associada a grandes elevações de creatinina² quinase (CK) (>10 vezes o limite superior da normalidade). Rabdomiólise³, com ou sem insuficiência renal⁴ aguda secundária à mioglobinúria, foi raramente relatada.
Miopatia¹ causada por interações medicamentosas:

A incidência⁵ e a gravidade da miopatia¹ aumentam com a administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase e drogas que podem causar miopatia¹ quando administradas isoladamente, tais como genfibrozil e outros fibratos e com doses hipoglicemiantes⁶ (>1g/dia) de niacina (ácido nicotínico). Além disso, o risco de miopatia¹ parece aumentar com níveis elevados de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma⁷. A sinvastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase são metabolizados pela isoforma 3A4 do citocromo P450. Algumas drogas que possuem efeito inibitório significativo desta via metabólica em doses terapêuticas podem elevar substancialmente os níveis plamáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase e, desse modo, aumentar o risco da miopatia¹. Essas drogas incluem ciclosporina, o bloqueador do canal de cálcio da classe dos tetralol, mibefradil; itraconazol, cetoconazol e outros antifúngicos azólicos; os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina e o antidepressivo nefazodona.
Reduzindo o risco de miopatia¹:

1- Medidas gerais
Pacientes que iniciam a terapia com sinvastatina devem ser avisados sobre o risco de miopatia¹ e orientados a relatar imediatamente dores musculares inexplicadas, dolorimento ou fraqueza. Níveis de CK 10 vezes acima do limite superior da normalidade em pacientes com sintomas⁸ musculares inexplicados indicam miopatia¹. A terapia com sinvastatina deve ser descontinuada se miopatia¹ for diagnosticada ou suspeita. Na maioria dos casos, quando os pacientes interrompem imediatamente o tratamento, os sintomas⁸ musculares aumentos de CK desaparecem. Dentre os pacientes com rabdomiólise³ muitos apresentavam histórico médico complicado. Alguns apresentavam insuficiência renal⁴ preexistente, geralmente como conseqüência de diabetes⁹ de longa data. Em tais pacientes, aumentos de dose requerem cuidado. Igualmente, uma vez que não há conseqüências adversas conhecidas da interrupção da terapia por curtos períodos, o tratamento com sinvastatina deve ser interrompido alguns dias antes de cirurgia eletiva¹⁰ de grande porte e diante do aparecimento de qualquer condição aguda médica ou cirúrgica importante.

2 - Medidas para redução do risco de miopatia¹ causadas por interações medicamentosas:
Diante da consideração de combinar sinvastatina com qualquer droga que possa interagir com ela, os médicos devem pesar os riscos e benefícios potenciais e devem monitorizar cuidadosamente seus pacientes para qualquer sintoma¹¹ de dor muscular, dolorimento ou fraqueza muscular, particularmente durante os primeiros meses de terapia e durante qualquer período de titulação de aumento de dose de cada droga. Determinações periódicas de CK devem ser consideradas em tais situações, mas não há garantia de que tal monitorização irá prevenir a miopatia¹. O uso combinado de sinvastatina com fibratos ou niacina deve ser evitado a menos que os benefícios ou alterações adicionais nos níveis lipídicos possam superar os riscos aumentados desta combinação de drogas. Combinações de fibratos ou niacina com doses baixas de sinvastatina, têm sido usadas, sem ocorrência de miopatia¹ em estudos clínicos pequenos, de curta duração, adequadamente monitorizados. A adição destas drogas a inibidores da HMG-CoA tipicamente proporciona redução adicional muito discreta do LDL¹²-colesterol¹³; mas reduções adicionais de triglicérides¹⁴ e aumentos adicionais de HDL¹⁵-colesterol¹³ podem ser obtidos. Se uma destas drogas tiver que ser usada com a sinvastatina, a experiência clínica sugere que o risco da miopatia¹ é menor com a niacina do que com os fibratos. Em pacientes recebendo conco-mitantemente ciclosporina, fibrato ou niacina, a dose de sinvastatina geralmente não deve exceder 10 mg (ver Posologia), já que o risco de miopatia¹ aumenta substancialmente com doses mais altas. A interrupção da terapia com sinvastatina durante tratamento com antifúngico azólico sistêmico¹⁶ ou anitibiótico macrolídeo deve ser considerada. O uso de mibefradil, juntamente com a sinvastatina, deve ser evitado. O uso concomitante com outros medicamentos que, em doses terapêuticas, sabida-mente possuem efeito inibitório significativo no citocromo P450 3A4, deve ser evitado, a menos que os benefícios da terapia combinada¹⁷ superem o risco aumentado.

Efeitos hepáticos:

Em estudos clínicos, aumentos persistentes e acentuados (acima de 3 vezes o limite superior da normalidade) das transaminases séricas ocorreram em pou-cos pacientes adultos que receberam sin-vastatina. Quando a droga foi suspensa ou des-continuada nestes pacientes, os níveis de transa-minase geralmente caíram lentamente para os níveis pré-tratamento. Os aumentos não foram acompanhados de icterícia¹⁸ ou de outros sinais¹⁹ clínicos ou sintomas⁸. Não houve evidência da hipersen-sibilidade. Alguns desses pacientes apresentavam testes de função hepática²⁰ anormais antes da terapia com sinvastatina e/ou consumiam quantidades substanciais de álcool. Recomenda-se a realização de testes de função hepática²⁰ antes do início da terapia e periodicamente depois disso (por exemplo, de 6 em 6 meses), no primeiro ano de tratamento ou até 1 ano após o último aumento da dose, em todos os pacientes. Pacientes que estiverem recebendo doses de 80 mg devem realizar teste adicional aos 3 meses. Deve-se dar especial atenção àqueles pacientes que apresentarem aumento de transaminases séricas; nesses pacientes, as medidas devem ser repetidas prontamente e realizadas mais freqüen-temente. Se os níveis de transaminase continuarem a aumentar e, particularmente, se aumentarem acima de três vezes o limite superior da normalidade e de forma persistente, a droga deve ser descon-tinuada. A droga deve ser utilizada com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou tenham história de doença hepática²⁰.

Hepatopatias ativas ou aumentos inexplicados de transaminases são contra-indicações para o uso de sinvastatina. Assim como com outros hipoli-pemiantes, aumentos moderados (inferiores a três vezes o limite superior da normalidade) de transaminases séricas foram relatados após a terapia com sinvastatina. Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com sinvastatina, foram geralmente transitórias e não acompanhadas por quaisquer sintomas⁸, e a interrupção do tratamento não foi necessária.
Avaliações oftalmológicas:

Mesmo na ausência de qualquer terapia medicamentosa, é previsível que, com o tempo, ocorra um aumento da prevalência²¹ de opacidade do cristalino²², como resultado do envelhecimento.
Dados de estudos clínicos a longo prazo não indicam efeito adverso da sinvastatina no cristalino²² de seres humanos.
Gravidez²³:

O produto é contra-indicado durante a gravidez²³. A aterosclerose²⁴ é um processo crônico²⁵ e a descon-tinuação dos agentes hipolipemiantes durante a gravidez²³ deve ter pequeno impacto sobre o resultado do tratamento hipercolesterolemia²⁶ primária, a longo prazo. Ademais, o colesterol¹³ e outros produtos da biossíntese do colesterol¹³ são componentes essenciais para o desenvolvimento fetal, incluindo a síntese de esteróis e de membranas celulares. Em virtude da capacidade dos inibidores da HMG-CoA, tais como a sinvastatina, diminuírem a síntese do colesterol¹³ e, possivelmente, de outros produtos da biossíntese do colesterol¹³, a sinvastatina é contra-indicada durante a gravidez²³. A sinvastatina deve ser administrada a mulheres em idade fértil apenas quando essas pacientes tiverem muito pouca probabilidade de engravidar. Se a paciente engravidar durante o uso do medicamento, sinvastatina deve ser interrompido imediatamente e a paciente deve ser informada acerca dos possíveis riscos para o feto²⁷. Há poucos relatos de anomalias congênitas²⁸ em bebês²⁹ cujas mães foram tratadas durante a gravidez²³ com inibidores da HMG-CoA redutase (ver Contra-indicações).
Nutrizes³⁰:

Não se sabe se a sinvastatina e os seus metabólitos³¹ são excretados no leite humano. Como muitas drogas são excretadas dessa forma, e devido ao potencial para reações adversas graves em lactentes³², as mulheres que tomam sinvastatina não devem amamentar seus filhos (ver Contra-indicações).
Uso pediátrico:

Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças.