INFORMAÇÕES TÉCNICAS CIALIS

Descrição

CIALIS (tadalafila), um tratamento oral para disfunção erétil, é um inibidor reversível, potente e seletivo da guanosina monofosfato cíclica (GMPc) - fosfodiesterase específica tipo 5 (PDE5). Tadalafila tem fórmula empírica C22H19N3O4 representando um peso molecular de 389,41. O nome químico é pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona, 6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-, (6R,12aR). É um sólido cristalino¹ praticamente insolúvel em água e muito pouco solúvel em etanol.
Farmacologia² clínica
Mecanismo de Ação
Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE5 pela tadalafila produz níveis elevados de GMPc no corpo cavernoso. Isso resulta no relaxamento da musculatura lisa e na entrada de sangue³ nos tecidos penianos, produzindo uma ereção⁴. Tadalafila não tem efeito na ausência de estimulação sexual. Estudos in vitro mostraram que tadalafila é um inibidor seletivo da PDE5, que é uma enzima⁵ encontrada na musculatura lisa do corpo cavernoso, vascular⁶ e visceral, músculo esquelético⁷, plaquetas⁸, rins⁹, pulmões¹⁰ e cerebelo¹¹. O efeito da tadalafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases. Tadalafila é mais que 10000 vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE1, PDE2, e PDE4, enzimas que são encontradas no coração¹², cérebro¹³, vasos sangüíneos¹⁴, fígado¹⁵ e outros órgãos. Tadalafila é mais que 10000 vezes mais potente para PDE5 que para PDE3, uma enzima⁵ encontrada no coração¹² e vasos sangüíneos¹⁴. Esta seletividade para a PDE5 sobre PDE3 é importante porque PDE3 é uma enzima⁵ envolvida na contractilidade cardíaca. Adicionalmente, tadalafila é aproximadamente 700 vezes mais potente para PDE5 que para PDE6, uma enzima⁵ encontrada na retina¹⁶ e que é responsável pela fototransdução. Tadalafila é mais que 10000 vezes mais potente para PDE5 que para PDE7 até PDE10. Farmacocinética Absorção
Tadalafila é rapidamente absorvida após administração oral e a concentração plasmática máxima média observada (Cmax) é atingida num tempo médio de 2 horas após a administração. A biodisponibilidade absoluta da tadalafila após dose oral não foi determinada. A velocidade e extensão da absorção da tadalafila não são influenciadas pela alimentação, portanto CIALIS pode ser tomado com ou sem alimento. O horário da administração (manhã versus noite) não teve efeitos clinicamente relevantes na velocidade e extensão da absorção.
Distribuição
O volume de distribuição médio é aproximadamente 63 litros, indicando que tadalafila é distribuída nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% da tadalafila no plasma¹⁷ está ligada às proteínas¹⁸. A ligação protéica não é afetada por
insuficiência renal¹⁹. Menos de 0,0005% da dose administrada aparece no sêmen²⁰ de indivíduos sadios.
Metabolismo²¹
Tadalafila é predominantemente metabolizada pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O maior metabólito²² circulante é a glucuronida metilcatecol. Este metabólito²² é pelo menos 13000 vezes menos potente que a tadalafila para PDE5. Conseqüentemente, não é esperado que seja clinicamente ativo nas concentrações observadas dos metabólitos²³.
Eliminação
O clearance oral médio para a tadalafila é 2,5 l/h, e a meia-vida média é 17,5 horas em indivíduos sadios. Tadalafila é excretada predominantemente como metabólitos²³ inativos, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e em menor extensão na urina²⁴ (aproximadamente 36% da dose). Os parâmetros farmacocinéticos da tadalafila em indivíduos sadios são lineares com respeito ao tempo e à dose. Num intervalo de dose de 2,5 a 20 mg, a exposição (área sob a curva - AUC²⁵) aumenta proporcionalmente com a dose. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 5 dias de dose única diária. A farmacocinética determinada em uma população de pacientes com disfunção erétil é similar à farmacocinética em indivíduos sem disfunção erétil.
Farmacocinética em grupos de pacientes especiais

Idosos
Indivíduos idosos sadios (65 anos ou mais) tiveram um menor clearance oral de tadalafila, resultando em uma exposição 25% maior (AUC²⁵) em relação a indivíduos sadios de idade entre 19 e 45 anos. Este efeito da idade não é clinicamente significante e não exige um ajuste de dose.

Pediátricos
Tadalafila não foi avaliada em indivíduos com menos de 18 anos.

Insuficiência Hepática²⁶
A exposição à tadalafila (AUC²⁵) em indivíduos com insuficiência hepática²⁶ leve a moderada (Child-Pugh Classe A e B) é comparável à exposição em indivíduos sadios. Não é necessário o ajuste de dose nesses pacientes.

Insuficiência Renal¹⁹
Em indivíduos com insuficiência renal¹⁹ leve (clearance de creatinina²⁷ 51 a 80 ml/min) ou moderada (clearance de creatinina²⁷ 31 a 50 ml/min), a exposição à tadalafila (AUC²⁵) foi maior que em indivíduos sadios. Tadalafila não foi estudada em indivíduos com insuficiência renal¹⁹ grave (clearance de creatinina²⁷ = 30 ml/min). Ver PRECAUÇÕES.

Pacientes com Diabetes²⁸
A exposição à tadalafila (AUC²⁵) em pacientes com diabetes²⁸ foi aproximadamente 19% menor que o valor de AUC²⁵ para indivíduos sadios. Esta diferença na exposição não exige um ajuste de dose.

Resultados dos Estudos Clínicos Efeitos de CIALIS na Função Erétil
CIALIS, tomado quando necessário até uma vez ao dia, é eficaz na melhora da função erétil em homens com disfunção erétil (DE). Em estudos clínicos avaliando a capacidade dos pacientes em conseguir uma atividade sexual satisfatória, CIALIS demonstrou uma melhora altamente significante estatisticamente comparado ao placebo²⁹. Adicionalmente, as parceiras dos pacientes tomando CIALIS tiveram uma maior satisfação com a atividade sexual significante estatisticamente se comparadas às parceiras dos pacientes tomando placebo²⁹.

Desenho do estudo
Tadalafila em doses de 2 a 100 mg foi avaliada em 16 estudos clínicos envolvendo 3250 pacientes. Em estudos de eficácia primária randomizados, duplo-cego, placebo²⁹-controlados, CIALIS foi tomado quando necessário, até uma vez ao dia. Os pacientes estavam livres para escolher o tempo de intervalo entre a administração da dose e o momento das tentativas sexuais. A ingestão de alimentos e álcool não foi restringida. Os estudos foram desenhados desta maneira para permitir a conveniência e a flexibilidade posológica para o paciente e sua parceira. Vários instrumentos de avaliação foram usados para estudar o efeito do CIALIS na função erétil. Questões de Avaliação Global (QAG) foram feitas para determinar se o tratamento melhorou as ereções dos pacientes. Durante os estudos clínicos, os pacientes e suas parceiras completaram diários de perfil de encontro sexual (PES) avaliando a função erétil e a satisfação sexual de cada tentativa sexual. O Índice Internacional de Função Erétil (IIFE) também foi completado pelos pacientes. O IIFE fornece medidas globais de função erétil e satisfação sexual, bem como a gravidade da DE.

Resultados dos Estudos
Em todos os estudos, CIALIS demonstrou melhora consistente e estatisticamente significante comparado ao placebo²⁹ em todos os objetivos primários e secundários avaliados. O efeito do tratamento não diminuiu com o tempo. Além de tudo, CIALIS consistentemente mostrou eficácia numa ampla e representativa população que incluiu pacientes com DE de vários níveis de gravidade (leve, moderada e grave), etiologias (incluindo pacientes com diabetes²⁸), idades (21 a 86 anos) e etnias. A maioria dos pacientes relatavam DE de pelo menos 1 ano de duração. Nos estudos de eficácia primária de populações em geral, 81% dos pacientes relataram que CIALIS melhorou suas ereções. Também, pacientes com DE em todas as categorias de gravidade reportaram ereções melhores enquanto tomavam CIALIS (86%, 83%, e 72% para leve, moderada, e grave, respectivamente). CIALIS mostrou melhora estatisticamente significante na capacidade dos pacientes de obter uma ereção⁴ suficiente para a relação sexual e de manter a ereção⁴ para uma relação satisfatória medida pelos diários de perfil de encontro sexual (PES). Nos estudos primários de eficácia, 75% das tentativas de relação foram bem sucedidas nos pacientes tratados com CIALIS. Este achado foi confirmado pelas respostas do PES das parceiras. CIALIS também demonstrou melhora estatisticamente significante na função erétil medida pelo IIFE Domínio de Função Erétil. Adicionalmente, nos estudos primários de eficácia, aproximadamente 60% dos pacientes tratados com CIALIS atingiram a função erétil normal durante o tratamento. Os pacientes com DE em todas as categorias melhoraram para a faixa normal (definida pelo IIFE).

Confiança do Paciente e Satisfação Sexual
O IIFE também mede a confiança que os pacientes podem atingir e manter uma ereção⁴ suficiente para uma relação sexual. CIALIS melhorou a confiança do paciente de modo estatisticamente significante. A análise dos domínios de Satisfação na Relação Sexual e Satisfação Global do IIFE mostrou que o tratamento com CIALIS resulta em aumento estatisticamente significante da satisfação sexual medida por ambos os domínios. Adicionalmente, CIALIS melhorou a proporção dos encontros sexuais que foram satisfatórios para o paciente e sua parceira.

Eficácia na Disfunção Erétil de Pacientes com Diabetes Mellitus³⁰
CIALIS é eficaz no tratamento da disfunção erétil em pacientes com diabetes²⁸. Pacientes com diabetes²⁸ (n = 451) foram incluídos em todos os estudos primários de eficácia, um dos quais avaliou especificamente o CIALIS apenas em pacientes diabéticos Tipo 1 ou Tipo 2 com disfunção erétil. CIALIS produziu melhora estatisticamente significante na disfunção erétil e na satisfação sexual. Nestes estudos, 68% dos pacientes com diabetes²⁸ tratados com CIALIS reportaram ereções melhores.

Período de Resposta
Dois estudos clínicos foram conduzidos em 571 pacientes em casa para definir o período de resposta ao CIALIS. CIALIS demonstrou melhora estatisticamente significante na função erétil e na capacidade de ter relação sexual satisfatória até 36 horas após a dose, se comparado ao placebo²⁹, assim como na capacidade dos pacientes de atingir e manter ereções para relações satisfatórias em apenas 16 minutos após a dose.

Estudos de CIALIS na Pressão Arterial³¹ e Freqüência Cardíaca Tadalafila administrada a indivíduos sadios não produziu diferença significante comparado ao placebo²⁹ na pressão sangüínea³² sistólica e diastólica em decúbito³³ horizontal (diminuição máxima média de 1,6/0,8 mmHg, respectivamente), na pressão sangüínea³² sistólica e diastólica em pé (diminuição máxima média de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), e alteração não significante na freqüência cardíaca.
Quando tadalafila e certas medicações antihipertensivas foram avaliadas em estudos de interações medicamentosas, tadalafila não resultou em aumento clinicamente significante dos efeitos antihipertensivos dessas medicações (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
A análise dos dados dos estudos clínicos de fase 3 também não mostrou nenhuma diferença nos efeitos adversos nos pacientes tomando tadalafila com ou sem medicações antihipertensivas. Efeitos maiores foram relatados entre indivíduos recebendo nitratos concomitantemente. (ver CONTRA-INDICAÇÕES).

Estudos de CIALIS na Visão³⁴
Em um estudo para avaliar os efeitos da tadalafila na visão³⁴, não foi detectada dificuldade de discriminação de cor (azul/verde) usando o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100. Este achado é consistente com a baixa afinidade da tadalafila pelo PDE6 comparado ao PDE5 (ver Farmacologia² Clínica, Mecanismo de Ação). Além disso, não foram observados efeitos na acuidade visual³⁵, eletroretinogramas, pressão intraocular³⁶ ou pupilometria. Cruzando todos os estudos clínicos, os registros de alterações na visão³⁴ de cor foram raros (< 0,1%).

Estudos de CIALIS nas Características do Esperma³⁷
Não houve efeitos clinicamente relevantes na concentração, contagem, motilidade ou morfologia dos espermatozóides³⁸ em 103 homens após doses diárias de 10 mg por 6 meses.