ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES FARMORUBICINA CS
Gerais
Farmorubicina CS (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sob supervisão
de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.
Em particular, o tratamento com altas doses do fármaco1 necessita de atenção especial para
possíveis complicações clínicas devido à mielossupressão profunda. No entanto, altas
doses de epirrubicina foram administradas a um grande número de pacientes não-tratados
(tanto para doença avançada ou para tratamento adjuvante) e causaram eventos adversos
iguais aos observados nas doses convencionais, exceto para o grau (gravidade) de
neutropenia2 reversível (< 500 neutrófilos3/µL) que ocorreu na maioria dos pacientes. Apenas
alguns destes pacientes necessitaram de hospitalização por complicações infecciosas
graves.
O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa no
período basal de vários parâmetros laboratoriais bem como da função cardíaca.
Durante cada ciclo do tratamento os pacientes devem ser monitorados cuidadosa e
freqüentemente.
Função Cardíaca
Devido ao risco conhecido de desenvolvimento de cardiomiopatia induzida por antraciclina,
que é dose-cumulativa dependente, a dose cumulativa de 900-1000 mg/m2 só deve ser
excedida com extrema cautela, tanto com doses convencionais como com doses altas por
ciclo. Acima deste nível de dose, o risco de desenvolvimento de insuficiência cardíaca4
congestiva (ICC) aumenta muito. Portanto, a função cardíaca deve ser avaliada antes do
tratamento e deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia para minimizar o risco
de ocorrência de ICC. Recomenda-se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo
de tratamento. Alterações no traçado do ECG, como achatamento5 ou inversão da onda P,
depressão do segmento ST ou início de arritmias6, são geralmente indicações de toxicidade7
aguda, porém transitória (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas
indicações para a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem
QRS e o prolongamento, além dos limites normais do intervalo sistólico, são freqüentemente
associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção
ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma8 (ECO) ou por
angiografia9 com radionucleotídeo10 (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia
tardia cumulativa dose-dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da
FEVE estiver disponível, este parâmetro pode ser utilizado como indicador da função
cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor
de FEVE basal normal (≥ 50%), redução absoluta ≥ 10% ou declínio abaixo do nível limite de
50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do
tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias, deve ser cuidadosamente avaliada. O
risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido
radioterapia11 anterior ou concomitante à área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados
anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histórico
anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de
epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente
cardiotóxicos deve ser levada em consideração.
O diagnóstico12 clínico precoce da insuficiência cardíaca4 provocada pelo medicamento,
parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos13,
vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e repouso.
Toxicidade7 Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos14, a epirrubicina pode produzir
mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da
terapia com Farmorubicina CS, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos.
Leucopenia15 reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia2) são as
manifestações predominantes da toxicidade7 hematológica da epirrubicina, constituindo a
toxicidade7 aguda limitante da dose mais comum desse fármaco1. A leucopenia15 e a
neutropenia2 são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um
nadir, na maioria dos casos, entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco1. Estes
efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos
brancos/neutrófilos3, na maioria dos casos, até o 21o dia. Trombocitopenia16 e anemia17 podem,
também, ocorrer. As conseqüências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre18,
infecção19, sepse20/septicemia21, choque22 séptico, hemorragia23, hipóxia24 tecidual ou morte.
Leucemia25 secundária
Leucemia25 secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados
com antraciclinas. A leucemia25 secundária é mais comum quando tais fármacos são
administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os
pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos14 ou quando as doses de
antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência26 de 1 a 3
anos.
Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbio da Fertilidade
A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais e, poderia induzir
dano cromossômico em espermatozóides27 humanos. Homens submetidos a tratamento com
Farmorubicina CS devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.
A epirrubicina pode causar amenorréia28 ou menopausa29 prematura em mulheres prémenopausadas.
Gastrintestinal
A epirrubicina é emetigênica. A mucosite30/estomatite31 geralmente aparece no início do
tratamento com o fármaco1 e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras32 de
mucosa33. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana
de terapia.
Função Hepática34
A principal via de eliminação da Farmorubicina CS é o sistema hepatobiliar35. Os níveis de
bilirrubina36 sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e
durante o tratamento com Farmorubicina CS. Pacientes com bilirrubina36 ou TGO elevado
podem apresentar clearance mais lento do fármaco1, com um aumento da toxicidade7 geral.
Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide "Posologia").
Pacientes com insuficiência hepática37 grave não devem receber Farmorubicina CS (vide
"Contra-indicações").
Função Renal38
A creatinina39 sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é
necessário em pacientes com creatinina39 sérica > 5 mg/dL40.
Efeitos no Local de Infusão
Flebosclerose pode resultar da infusão do fármaco1 em vaso de pequeno calibre ou de
infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração
recomendados, pode minimizar o risco de flebite41/tromboflebite42 no local de infusão (vide
"Posologia").
Extravasamento
O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode dar origem a lesões43
teciduais graves (vesicação, celulite44 grave) e necrose45. Pode ocorrer esclerose46 venosa por
administração em vaso pequeno ou por aplicações repetidas na mesma veia. Para
minimizar o risco de extravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja
adequadamente lavada após a administração do fármaco1, é aconselhável administrar o
fármaco1 através de equipo com infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre, após
verificar que a agulha esteja adequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais47 ou
sintomas48 de extravasamento durante a administração intravenosa de Farmorubicina CS, a
infusão do fármaco1 deve ser imediatamente interrompida.
Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos14, tromboflebite42 e fenômenos
tromboembólicos, incluindo embolia49 pulmonar (fatal em alguns casos), foram
coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo50 das purinas que
acompanha a rápida lise51 de células52 neoplásicas53 induzida pelo fármaco1 (síndrome54 de lise51
tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina39 devem ser
avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e
controlado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol
para previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome54 de
lise51 tumoral.
A epirrubicina pode potencializar a toxicidade7 de outras terapias antineoplásicas. Isso deve
ser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco1 em altas doses.
A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de se
iniciar esquemas intensivos de alta dose.
A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina55 por um ou dois dias após a
administração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupados
caso isso ocorra.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical
A administração de Farmorubicina CS pode produzir sintomas48 de cistite56 química (por
exemplo, disúria57, poliúria58, noctúria, estrangúria, hematúria59, desconforto vesical60, necrose45 da
parede vesical60) e constrição61 da bexiga62. É necessária atenção especial para problemas de
cateterização (por exemplo, obstrução uretral63 devido a tumores intravesicais de grande
volume).
Uso durante a Gravidez64
Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal
quando administrada a mulheres grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez64
ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco1, ela deve ser
comunicada quanto aos danos potenciais para o feto65. Não há estudos em mulheres
grávidas, portanto a Farmorubicina CS deve ser utilizada durante a gravidez64 apenas se os
benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto65. Os homens submetidos a
tratamento com epirrubicina devem também ser advertidos quanto aos possíveis efeitos
adversos sobre a fertilidade.
Uso durante a Lactação66
Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos,
incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de
reações adversas sérias em lactentes67 pela epirrubicina, as mães devem interromper o
aleitamento antes de receber esse fármaco1.