INFORMAÇÕES TÉCNICAS TARVEXOL

Atualizado em 28/05/2016

Descrição

Tarvexol® contém paclitaxel, substância que possui atividade antitumoral.Tarvexol® (paclitaxel) solução injetável é um agente antineoplásico com atividade antimicrotubular. Tarvexol® é um concentrado injetável não-aquoso pronto que deve ser diluída em um fluido parenteral adequado antes de ser infundida por via intravenosa.

Farmacologia1 Clínica

O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal do feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.

Farmacodinâmica

Paclitaxel é um agente antimicrotubulo que liga-se estequiometricamente aos microtubulos, preferencialmente à sub-unidade de â - tubulina, em concentrações tão baixas quanto 0,05 ìmol/l, reduzindo, desse modo, a concentração crítica de tubulina necessária para a polimerização. Em adição, paclitaxel promove agregação microtubular em condições de ausência de guanosina 5' - trifosfato e outras proteínas2 tubulares associadas, condições essenciais para aquela função. Também foi observado in vitro que o paclitaxel promove estabilização dos microtubulos sob condições que usualmente provocam a despolimerização da tubulina como por exemplo, temperatura baixa, adição de cálcio e presença de agentes antimitóticos (p. Ex. colchicina). Esta estabilidade resulta em uma inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtubulos, que é essencial para a fase de interfase e para as funções mitóticas celulares.
Apesar do mecanismo de ação não estar completamente elucidado, acredita-se que o paclitaxel induz o efeito citotóxico3 interferindo com o processo de mitose, bloqueando o ciclo celular mitótico na fase G2 ou M. Na presença de paclitaxel, o citoesqueleto microtubular normal é alterado. Os microtubulos são aberrantes em número bem como em aparência; eles ocorrem em arranjos anormais através do citoplasma4 da célula5, que surgem e persistem através do ciclo celular. Funcionalmente, paclitaxel interrompe a progressão do ciclo celular desregulando a organização da rede microtubular, que é essencial para a mitose, e que conduz à perda da polaridade do eixo mitótico, quebra do cromossomo6 e morte celular.
Estudo pré-clínicos demonstram que paclitaxel foi modestamente ativo nas linhagens de murinos L1210, P388 e P1534 (leucemias) e foi citotóxico3 para linhagens de células7 KB. Paclitaxel também demonstrou ser ativo contra células7 de carcinoma8 mamário humano e de melanoma9 (xenografts).
Resistência adquirida à citotoxicidade induzida por paclitaxel tem sido atribuída a diversos mecanismos. Algumas das linhagens celulares resistentes que tem sido isoladas possuem proteínas2 de tubulina alteradas, as quais conferem resistência 2 a 3 vezes maior ao paclitaxel. Em adição, a droga pode induzir a expressão de um fenótipo10 de resistência multi-resistente (mdr). Além disso, sabe-se pouco a cerca da resistência cruzada com outros agentes antineoplásicos para os quais a resistência também seja mediada pelo fenótipo10 mdr, como por ex. doxorubicina. De fato, a resistência cruzada pode ser incompleta, como observado em pacientes com câncer11 de mama12 recidivante13, que haviam sido previamente tratados com doxorubicina e que, posteriormente, responderam ao tratamento com Placlitaxel.
Dados preliminares in vitro sugerem a possibilidade de ocorrer antagonismo quando o paclitaxel é combinado com doxorubicina ou etoposídeo, independentemente da seqüência de exposição. Clinicamente, entretanto, a administração concomitante ou subsequente de doxurubicina e paclitaxel tem, aparentemente, uma atividade considerável contra episódios de metástase14 em câncer11 de mama12. Investigações realizadas in vitro também tem demonstrado que a citotoxicidade é aumentada quando células7 linfoblásticas de leucemia15 da linhagem L1210 são expostas a paclitaxel antes de serem expostas a cisplatina. A sobrevivência16 clonogenica destas mesmas células7 foi significativamente menor quando estas foram expostas simultaneamente a ambas as drogas ou em seqüência inversa.
Paradoxalmente, em estudos clínicos, a toxicidade17 do paclitaxel é aumentada quando é precedida da administração de cisplatina, isso, aparentemente, correlaciona-se com a diminuição do clearance do paclitaxel após a exposição do paciente à cisplatina.

Farmacocinética:

A farmacocinética do paclitaxel foi estudada em pacientes adultos, com câncer11, administrando-se várias dosagens do medicamento sob diferentes tempos de infusão. As concentrações plasmáticas de pico (steady-state concentrations) foram de aproximadamente 0,2 - 0,4 ìmol/l após uma dose de 135 mg/m2 de droga administrada durante 24 horas.
Concentrações de pico plasmático significativamente altas foram observadas quando o período de infusão da droga foi reduzido em 3 horas, aproximadamente 2 - 3 ìmol/l após uma dose de 135 mg/m2 e 10 ìmol/l após uma dose de 250 mg/m2. As concentrações de pico plasmático foram menores quando o tempo de infusão foi estendido além de 24 horas.
O volume de distribuição médio (steady-state - VolD) variou de 227 a 688 l/m2 após a administração de doses unitárias da droga com concentrações variando de 135 e 175 mg/m2 durante 24 horas. Valores similares de VolD foram obtidos após a administração de doses unitárias de 15 a 135 mg/m2 administradas em períodos de 1 hora e doses unitárias de 30 a 275 mg/m2 administradas a cada 6 horas. Estes dados indicam a existência de uma distribuição extravascular18 extensiva e/ou ligação tecidual.
Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o "clearence" corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 l/h/m2. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 l/m2, indicando uma distribuição extravascular18 extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.
A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC19 (0- ) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.
A área média sob a curva plasmática concentração-tempo (AUC19), para um período de 24 horas de infusão, foi de 6300 a 7993 ng/h/ml para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média das concentrações plasmáticas máximas após 24 horas de infusão de paclitaxel foi de 195 e 365 ng/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média para a AUC19 (período de infusão de três horas) foi de 7.952 e 15,007 ng/h/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média das concentrações plasmáticas máximas após 3 horas de infusão de paclitaxel foi de 2.170 e 3.650 ng/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente.

Distribuição:

A taxa de ligação do paclitaxel às proteínas2 plasmáticas variou de 95% a 98% aproximadamente. Também foi avaliado o quando a administração concomitante de paclitaxel com vários outros agentes afetava essa taxa de ligação. Nenhum dos agentes testados, incluindo dexametasona, difenidramina, ranitidina, doxorubicina, fluorouracila e cisplatina alteraram a taxa de ligação plasmática do paclitaxel.
Metabolismo20: Paclitaxel sofre biotransformação hepática21. Ele é metabolizado principalmente via citocromo p450, pela isoenzima CYP2C8 ao seu principal metabólito22 (6-á-hidroxipaclitaxel) e pela isoenzima CYPA4 a dois metabólitos23 secundários (3-para-hidroxipaclitaxel e 6-á, 3'-para-dihidroxipaclitaxel).
In vitro, o metabolismo20 do paclitaxel a 6-á-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O efeito da disfunção renal24 ou hepática21 sobre a disposição do paclitaxel não foi estabelecido. Os valores terminais médios de meia-vida de Paclitaxel variaram de 5,3 a 17,4 horas, após um período de infusão de uma a seis horas com doses variando de 15 a 275 mg/m2 de paclitaxel respectivamente.

Excreção:

O mecanismo de eliminação do paclitaxel ainda não está completamente compreendido. Os valores médios de recuperação urinária de droga não metabolizada após períodos de 1, 6 e 24 horas de infusão de paclitaxel com doses variando de 15 a 275 mg/m2 variaram de 1,3% a 12,6% da dose, indicando a existência de um processo extensivo de clearance não renal24. Altas concentrações de paclitaxel e de seu principal metabólito22 têm sido
recuperados na bile25. Os valores médios do clearance corporal total variaram de 21,7 a 238,8 l/h/m2 após doses unitárias de 135 e 175 mg/m2 administrados respectivamente por infusão, durante 24 horas. Os valores de clearance seguindo-se doses de 135 a 175 mg/m2 administradas por infusão durante 3 horas foram de 17,7 a 12,2 l/h/m2, respectivamente.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
2 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
3 Citotóxico: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
4 Citoplasma: A parte da célula que contém o CITOSSOL e pequenas estruturas, excluindo o NÚCLEO CELULAR, MITOCÔNDRIA e os VACÚOLOS grandes. (Tradução livre do original
5 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
6 Cromossomo: Cromossomos (Kroma=cor, soma=corpo) são filamentos espiralados de cromatina, existente no suco nuclear de todas as células, composto por DNA e proteínas, sendo observável à microscopia de luz durante a divisão celular.
7 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
8 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
9 Melanoma: Neoplasia maligna que deriva dos melanócitos (as células responsáveis pela produção do principal pigmento cutâneo). Mais freqüente em pessoas de pele clara e exposta ao sol.Podem derivar de manchas prévias que mudam de cor ou sangram por traumatismos mínimos, ou instalar-se em pele previamente sã.
10 Fenótipo: Características apresentadas por um indivíduo sejam elas morfológicas, fisiológicas ou comportamentais. Também fazem parte do fenótipo as características microscópicas e de natureza bioquímica, que necessitam de testes especiais para a sua identificação, como, por exemplo, o tipo sanguíneo do indivíduo.
11 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
12 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
13 Recidivante: Característica da doença que recidiva, que acontece de forma recorrente ou repetitiva.
14 Metástase: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
15 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
16 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
17 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
18 Extravascular: Relativo ao exterior dos vasos sanguíneos e linfáticos, ou que ali se situa ou ocorre.
19 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
20 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
21 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
22 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
23 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
24 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
25 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.

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