INFORMAÇÕES TÉCNICAS TARVEXOL
Descrição
Tarvexol® contém paclitaxel, substância que possui atividade antitumoral.Tarvexol® (paclitaxel) solução injetável é um agente antineoplásico com atividade antimicrotubular. Tarvexol® é um concentrado injetável não-aquoso pronto que deve ser diluída em um fluido parenteral adequado antes de ser infundida por via intravenosa.
Farmacologia1 Clínica
O paclitaxel é um novo agente antimicrotúbulo que promove a agregação dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina. Ele estabiliza os microtúbulos prevenindo a despolimerização, resultando na inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtúbulos essencial para as funções celulares. O paclitaxel também induz a formação anormal do feixe de microtúbulos durante o ciclo celular e múltiplos ásteres de microtúbulos durante a mitose.
Farmacodinâmica
Paclitaxel é um agente antimicrotubulo que liga-se estequiometricamente aos microtubulos, preferencialmente à sub-unidade de â - tubulina, em concentrações tão baixas quanto 0,05 ìmol/l, reduzindo, desse modo, a concentração crítica de tubulina necessária para a polimerização. Em adição, paclitaxel promove agregação microtubular em condições de ausência de guanosina 5' - trifosfato e outras proteínas2 tubulares associadas, condições essenciais para aquela função. Também foi observado in vitro que o paclitaxel promove estabilização dos microtubulos sob condições que usualmente provocam a despolimerização da tubulina como por exemplo, temperatura baixa, adição de cálcio e presença de agentes antimitóticos (p. Ex. colchicina). Esta estabilidade resulta em uma inibição da dinâmica normal de reorganização da rede de microtubulos, que é essencial para a fase de interfase e para as funções mitóticas celulares.
Apesar do mecanismo de ação não estar completamente elucidado, acredita-se que o paclitaxel induz o efeito citotóxico3 interferindo com o processo de mitose, bloqueando o ciclo celular mitótico na fase G2 ou M. Na presença de paclitaxel, o citoesqueleto microtubular normal é alterado. Os microtubulos são aberrantes em número bem como em aparência; eles ocorrem em arranjos anormais através do citoplasma4 da célula5, que surgem e persistem através do ciclo celular. Funcionalmente, paclitaxel interrompe a progressão do ciclo celular desregulando a organização da rede microtubular, que é essencial para a mitose, e que conduz à perda da polaridade do eixo mitótico, quebra do cromossomo6 e morte celular.
Estudo pré-clínicos demonstram que paclitaxel foi modestamente ativo nas linhagens de murinos L1210, P388 e P1534 (leucemias) e foi citotóxico3 para linhagens de células7 KB. Paclitaxel também demonstrou ser ativo contra células7 de carcinoma8 mamário humano e de melanoma9 (xenografts).
Resistência adquirida à citotoxicidade induzida por paclitaxel tem sido atribuída a diversos mecanismos. Algumas das linhagens celulares resistentes que tem sido isoladas possuem proteínas2 de tubulina alteradas, as quais conferem resistência 2 a 3 vezes maior ao paclitaxel. Em adição, a droga pode induzir a expressão de um fenótipo10 de resistência multi-resistente (mdr). Além disso, sabe-se pouco a cerca da resistência cruzada com outros agentes antineoplásicos para os quais a resistência também seja mediada pelo fenótipo10 mdr, como por ex. doxorubicina. De fato, a resistência cruzada pode ser incompleta, como observado em pacientes com câncer11 de mama12 recidivante13, que haviam sido previamente tratados com doxorubicina e que, posteriormente, responderam ao tratamento com Placlitaxel.
Dados preliminares in vitro sugerem a possibilidade de ocorrer antagonismo quando o paclitaxel é combinado com doxorubicina ou etoposídeo, independentemente da seqüência de exposição. Clinicamente, entretanto, a administração concomitante ou subsequente de doxurubicina e paclitaxel tem, aparentemente, uma atividade considerável contra episódios de metástase14 em câncer11 de mama12. Investigações realizadas in vitro também tem demonstrado que a citotoxicidade é aumentada quando células7 linfoblásticas de leucemia15 da linhagem L1210 são expostas a paclitaxel antes de serem expostas a cisplatina. A sobrevivência16 clonogenica destas mesmas células7 foi significativamente menor quando estas foram expostas simultaneamente a ambas as drogas ou em seqüência inversa.
Paradoxalmente, em estudos clínicos, a toxicidade17 do paclitaxel é aumentada quando é precedida da administração de cisplatina, isso, aparentemente, correlaciona-se com a diminuição do clearance do paclitaxel após a exposição do paciente à cisplatina.
Farmacocinética:
A farmacocinética do paclitaxel foi estudada em pacientes adultos, com câncer11, administrando-se várias dosagens do medicamento sob diferentes tempos de infusão. As concentrações plasmáticas de pico (steady-state concentrations) foram de aproximadamente 0,2 - 0,4 ìmol/l após uma dose de 135 mg/m2 de droga administrada durante 24 horas.
Concentrações de pico plasmático significativamente altas foram observadas quando o período de infusão da droga foi reduzido em 3 horas, aproximadamente 2 - 3 ìmol/l após uma dose de 135 mg/m2 e 10 ìmol/l após uma dose de 250 mg/m2. As concentrações de pico plasmático foram menores quando o tempo de infusão foi estendido além de 24 horas.
O volume de distribuição médio (steady-state - VolD) variou de 227 a 688 l/m2 após a administração de doses unitárias da droga com concentrações variando de 135 e 175 mg/m2 durante 24 horas. Valores similares de VolD foram obtidos após a administração de doses unitárias de 15 a 135 mg/m2 administradas em períodos de 1 hora e doses unitárias de 30 a 275 mg/m2 administradas a cada 6 horas. Estes dados indicam a existência de uma distribuição extravascular18 extensiva e/ou ligação tecidual.
Após a administração intravenosa, o paclitaxel mostra um declínio bifásico das concentrações plasmáticas. O declínio rápido inicial representa a distribuição para os compartimentos periféricos e a eliminação da droga. A última fase deve-se, em parte, a um efluxo relativamente lento do paclitaxel do compartimento periférico. Em pacientes tratados com doses de 135 e 175 mg/m2 administrados por infusões de 3 e 24 horas, a meia-vida final média variou de 13,1 a 52,7 horas e o "clearence" corpóreo total variou de 12,2 a 23,8 l/h/m2. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio variou de 198 a 688 l/m2, indicando uma distribuição extravascular18 extensa e/ou ligação do paclitaxel aos tecidos.
A variabilidade na exposição sistêmica do paclitaxel, avaliada pela AUC19 (0- ) para ciclos de tratamento sucessivos é mínima; não há evidências de acúmulo do paclitaxel quando administrado em múltiplos ciclos de tratamento.
A área média sob a curva plasmática concentração-tempo (AUC19), para um período de 24 horas de infusão, foi de 6300 a 7993 ng/h/ml para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média das concentrações plasmáticas máximas após 24 horas de infusão de paclitaxel foi de 195 e 365 ng/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média para a AUC19 (período de infusão de três horas) foi de 7.952 e 15,007 ng/h/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente. A média das concentrações plasmáticas máximas após 3 horas de infusão de paclitaxel foi de 2.170 e 3.650 ng/mL para doses de 135 e 175 mg/m2 de droga respectivamente.
Distribuição:
A taxa de ligação do paclitaxel às proteínas2 plasmáticas variou de 95% a 98% aproximadamente. Também foi avaliado o quando a administração concomitante de paclitaxel com vários outros agentes afetava essa taxa de ligação. Nenhum dos agentes testados, incluindo dexametasona, difenidramina, ranitidina, doxorubicina, fluorouracila e cisplatina alteraram a taxa de ligação plasmática do paclitaxel.
Metabolismo20: Paclitaxel sofre biotransformação hepática21. Ele é metabolizado principalmente via citocromo p450, pela isoenzima CYP2C8 ao seu principal metabólito22 (6-á-hidroxipaclitaxel) e pela isoenzima CYPA4 a dois metabólitos23 secundários (3-para-hidroxipaclitaxel e 6-á, 3'-para-dihidroxipaclitaxel).
In vitro, o metabolismo20 do paclitaxel a 6-á-hidroxipaclitaxel foi inibido por vários agentes (vide INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O efeito da disfunção renal24 ou hepática21 sobre a disposição do paclitaxel não foi estabelecido. Os valores terminais médios de meia-vida de Paclitaxel variaram de 5,3 a 17,4 horas, após um período de infusão de uma a seis horas com doses variando de 15 a 275 mg/m2 de paclitaxel respectivamente.
Excreção:
O mecanismo de eliminação do paclitaxel ainda não está completamente compreendido. Os valores médios de recuperação urinária de droga não metabolizada após períodos de 1, 6 e 24 horas de infusão de paclitaxel com doses variando de 15 a 275 mg/m2 variaram de 1,3% a 12,6% da dose, indicando a existência de um processo extensivo de clearance não renal24. Altas concentrações de paclitaxel e de seu principal metabólito22 têm sido
recuperados na bile25. Os valores médios do clearance corporal total variaram de 21,7 a 238,8 l/h/m2 após doses unitárias de 135 e 175 mg/m2 administrados respectivamente por infusão, durante 24 horas. Os valores de clearance seguindo-se doses de 135 a 175 mg/m2 administradas por infusão durante 3 horas foram de 17,7 a 12,2 l/h/m2, respectivamente.