REAÇÕES ADVERSAS TARVEXOL

De um modo geral, a freqüência e a gravidade dos eventos adversos são similares entre os pacientes que receberam Tarvexol® (Paclitaxel) para o tratamento de câncer¹ de ovário², mama³, câncer¹ de não pequenas células⁴ do pulmão⁵ ou sarcoma de kaposi⁶.A freqüência e a gravidade de eventos adversos geralmente são similares para todos os pacientes de receberam Tarvexol® (Paclitaxel), entretanto, pacientes com Sarcoma de Kaposi⁶ relacionada a AIDS podem sofrer com maior freqüência e gravidade toxicidade⁷ hematológica, infecções⁸ e neutropenia⁹ febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados de suporte.
1. Hematológicas:
Mielossupressão é o principal efeito tóxico dose-limitante da terapia com Paclitaxel. Neutropenia⁹ severa (contagens de neutrófilos¹⁰ abaixo de 500 células⁴ / mm3) é comum, mas é pouco freqüentemente observada por períodos superiores a 7 dias. O nadir da contagem de neutrófilos¹⁰ usualmente ocorre no 11º dia da terapia com Paclitaxel. A neutropenia⁹ é dose e esquema posológico dependente e foi rapidamente reversível. Não ocorre neutropenia⁹ cumulativa com Paclitaxel. A neutropenia⁹ não parece aumentar com a exposição cumulativa e não foi mais freqüente ou mais grave em pacientes que já haviam se submetido a radioterapia¹¹ anterior.
As infecções⁸ mais comumente associadas com a ocorrência de neutropenia⁹ são as infecções⁸ de trato urinário¹², trato respiratório superior e sépsis. Raramente ocorreram casos fatais causados por sépsis em pacientes neutropenicos. A ocorrência de febre¹³ foi freqüente (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódio infecciosos ocorreram em 30% de todos os pacientes e em 9 % de todos os ciclos de tratamento. Esses episódios foram fatais em 1% de todos os pacientes.
Infecções⁸ no trato urinário¹² e no trato respiratório foram as complicações infecciosas relatadas com maior freqüência na população de pacientes imunodeprimidos com infecção¹⁴ avançada por HIV¹⁵ e Sarcoma de Kaposi⁶ relacionado à AIDS, sendo que 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção¹⁴ oportunista. O uso de terapia adjuvante, entre as quais o G-CSF, é recomendado para pacientes¹⁶ que sofrem de neutropenia⁹ grave.
Trombocitopenia¹⁷: A ocorrência de trombocitopenia¹⁷ é incomum, e quando ocorre, não é severa (<50,000 células⁴ / mm3). Em casos de trombocitopenia¹⁷ o nadir da contagem plaquetária usualmente ocorre aproximadamente entre o 8º e 9º dia da terapia com Paclitaxel. As contagens plaquetárias geralmente não caem abaixo de 100,000 células⁴ / mm3.
A taxa de episódios de sangramento foi de 4% durante o período de estudo clínico e de 14% para todos pacientes avaliados. Contudo, a maior parte dos episódios hemorrágicos¹⁸ registrados foram localizados e a freqüência destes episódios não apresentou relação com a dose e a programação do tratamento com Paclitaxel.
Anemia¹⁹ (Hb < 11g/dl) usualmente é assintomática. Entre todos os pacientes com valor basal normal de hemoglobina²⁰, 70% tornaram-se anêmicos durante o estudo clínico com Paclitaxel, contudo, somente 7% desenvolveram anemia¹⁹ severa (Hb < 8 g/dl).
2. Reações de Hipersensibilidade
A dose ou o esquema posológico de Tarvexol® (Paclitaxel) não interfere na freqüência e gravidade das reações de hipersensibilidade. Com pré-medicação adequada, as reações de hipersensibilidade são usualmente de média intensidade (rash²¹ cutâneo²², palidez da face²³, falta de ar). Contudo, reações severas que necessitem de tratamento (hipotensão²⁴, dispnéia²⁵, angioedema²⁶, urticária²⁷ generalizada, febre do feno²⁸) podem ocorrer, mesmo com a administração de pré medicação. Neste casos, o paciente necessita de terapia sintomática²⁹ agressiva imediata e o tratamento com paclitaxel deve ser interrompido. Sintomas³⁰ graves geralmente ocorrem durante a primeira hora de infusão de Paclitaxel, após a primeira ou segunda sessão de tratamento com a droga. Em geral, não é recomendada a administração de Paclitaxel a pacientes que já tenham experimentado reações de hipersensibilidade severas. Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2% dos pacientes e 1% dos ciclos.
3. Sistema Cardiovascular³¹
A ocorrência de hipotensão²⁴ e bradicardia³² foi observada respectivamente em 25% e 12% dos pacientes tratados com Paclitaxel durante as três primeiras horas da infusão do medicamento. A maioria destes episódios foi assintomatica e não necessitou de tratamento. Eventos cardiovasculares significativos, possivelmente relacionados a Tarvexol® (Paclitaxel), como agente único ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes. Estes eventos incluíram síncope³³, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão²⁴
e trombose³⁴ venosa. Em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de Tarvexol® (Paclitaxel) a critério médico.
Também foram relatados episódios de bloqueio atrio-ventricular, ocasionalmente resultando em bloqueio de 3º grau, arritmias³⁵ e dores no peito³⁶ atípicas.
Casos de infarto do miocárdio³⁷ foram raramente relatados. A insuficiência cardíaca congestiva³⁸ é relatada tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas.
Trinta por cento de todos os pacientes apresentaram ECG anormal durante o estudo clínico. Dezenove por cento dos pacientes com ECG normal antes do início do estudo apresentaram algum traço anormal enquanto estavam em tratamento (repolarização anormal inespecífica, taquicardia³⁹ sinusal). As anormalidades de ECG usualmente não resultaram em sintomas³⁰, não foram dose limitantes e não necessitaram de intervenção. A relação exata entre estes eventos e Paclitaxel é desconhecida.
Recomenda-se a monitorização freqüente dos sinais vitais⁴⁰, particularmente durante a primeira hora de infusão. A monitorização contínua do ECG não é necessária exceto para os pacientes com distúrbios severos de condução.
4. Sistema respiratório⁴¹
Raros relatos de pneumonite⁴² por radiação foram efetuados por pacientes que haviam recebido radioterapia¹¹ concomitante.
5. Neurológicos
Em geral, a freqüência e a severidade das manifestações neurológicas em pacientes recebendo Paclitaxel como único agente foram dose-dependentes, mas não foram influenciadas pela duração da infusão.
Neuropatia periférica⁴³ foi observada em 60% de todos os pacientes avaliados durante o estudo (3% de casos severos) e em 52% (2% de casos severos) dos pacientes sem relatos de neuropatia⁴⁴ preexistente. A freqüência de neuropatia periférica⁴³ aumentou com o acúmulo das doses de Paclitaxel. A neuropatia periférica⁴³ foi a causa da descontinuação de Tarvexol® (Paclitaxel) em 1% dos pacientes. Sintomas³⁰ neurológicos foram observados em 27% dos pacientes após a primeira sessão de tratamento e em 34-51% das sessões 2 a
10. Os sintomas³⁰ sensoriais usualmente melhoraram ou se resolveram após a descontinuação do tratamento com Paclitaxel. Neuropatias prévias, resultantes de tratamentos anteriores, não são contra-indicações para o tratamento com Paclitaxel.
O aparecimento de outros eventos neurológicos sérios, além da neuropatia periférica⁴³, são raros (<1%) e incluem tonturas⁴⁵, síncope³³, ataxia⁴⁶, neuroencefalopatia e ataques epilépticos do tipo grande mal.
Tarvexol® (Paclitaxel) contém álcool, desse modo, devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no organismo dos pacientes.
6. Sistema Hepático
Não foram observadas correlações entre a presença de alterações de função hepática⁴⁷ com o ciclo de tratamento ou com a dose de Paclitaxel.
Entre os pacientes com função hepática⁴⁷ basal normal 4%, 14% e 18% dos pacientes apresentaram, respectivamente, elevações nos valores de bilirrubina⁴⁸, fosfatase alcalina⁴⁹ e AST. A exposição prolongada ao Paclitaxel não foi associada com toxicidade⁷ hepática⁴⁷ cumulativa. Raramente, foram relatados casos de necrose⁵⁰ hepática⁴⁷ e de encefalopatia⁵¹ hepática⁴⁷ entre pacientes tratados com paclitaxel. Existem evidências que a toxicidade⁷ de Tarvexol® (Paclitaxel) seja maior em pacientes com enzimas hepáticas⁵² elevadas. Portanto deve-se ter cautela quando Tarvexol® (Paclitaxel) for administrado a pacientes com comprometimento hepático moderado a grave, sendo necessária a realização de ajustes de posologia nestes casos.
7. Artralgia⁵³ / Mialgia⁵⁴
Não foram observadas correlações consistentes entre a freqüência ou a severidade de episódios de artralgia⁵³ e/ou mialgia⁵⁴ com a programação do tratamento ou a dose de Paclitaxel. Artralgia⁵³ e/ou mialgia⁵⁴, consistindo principalmente de dor nas articulações⁵⁵ dos braços e das pernas, foi relatada em 54% dos pacientes e usualmente foi de intensidade mediana. Estes sintomas³⁰ foram severos em somente em 8% dos pacientes. Os sintomas³⁰ foram geralmente transitórios, aparecendo em torno de 2 a 3 dias após a administração de Paclitaxel e resolvendo-se em poucos dias.
8. Reações no Local de Infusão
Reações no local da aplicação, incluindo reações secundárias causadas pelo extravasamento do medicamento, foram usualmente moderadas e constituíram-se de eritema⁵⁶, dor, flacidez, descoloração da pele⁵⁷, inchaço⁵⁸ (edema⁵⁹) e febre¹³ no local da injeção⁶⁰. Estas reações foram observadas mais freqüentemente em infusões de 24 horas que em infusões de 3 horas de duração.
Eventos adversos mais sérios foram raramente observados e constituíram-se de flebite⁶¹, enrigecimento, celulite⁶², esfoliamento da pele⁵⁷, necrose⁵⁰ e fibrose⁶³. O aparecimento de reações locais à injeção⁶⁰ de Paclitaxel ocorreram tanto durante episódios demorados de infusão do medicamento quanto em períodos de uma semana a dez dias após a administração do mesmo.
Até o momento, desconhece-se um tratamento específico para as reações devidas ao extravasamento, dada a possibilidade de extravasamento do medicamento, aconselha-se monitorar cuidadosamente o local de infusão afim de evitar uma possível infiltração do medicamento durante a administração de Paclitaxel.
Outras Reações Adversas
Alopécia⁶⁴ foi observada na maioria dos pacientes avaliados (87%). Efeitos adversos gastrointestinais como náuseas⁶⁵/vômito⁶⁶, diarréia⁶⁷ e mucosite⁶⁸ foram observados respectivamente por 59%, 43% e 39% dos pacientes avaliados. A ocorrência de mucosite⁶⁸ é dependente do esquema posológico e ocorre com maior freqüência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. Estas manifestações foram usualmente leves a moderadas nas dosagens recomendadas. Alterações nas unhas⁶⁹ (mudanças de coloração ou despigmentação do leito da unha) foram incomuns (2%).
A ocorrência de edema⁵⁹ foi reportada em 21% de todos os pacientes avaliados (17% dos quais não possuíam edema⁵⁹ de base); somente 1% dos pacientes apresentou edema⁵⁹ severo, mas nestes casos não houve necessidade de descontinuação do tratamento. A ocorrência de edema⁵⁹ foi mais comumente focal e relacionado à doença. A presença de edema⁵⁹ foi observado em 5% de todos os pacientes avaliados que apresentavam níveis basais normais; a ocorrência de edema⁵⁹ não aumentou com o decorrer do estudo.
Mudanças temporárias na epiderme⁷⁰ causadas por reações de hipersensibilidade relacionadas à injeção⁶⁰ de Paclitaxel tem sido observadas, contudo, outras alterações tóxicas da epiderme⁷⁰ não foram associadas com a administração de Paclitaxel.