REAÇÕES ADVERSAS TARVEXOL
De um modo geral, a freqüência e a gravidade dos eventos adversos são similares entre os pacientes que receberam Tarvexol® (Paclitaxel) para o tratamento de câncer1 de ovário2, mama3, câncer1 de não pequenas células4 do pulmão5 ou sarcoma de kaposi6.A freqüência e a gravidade de eventos adversos geralmente são similares para todos os pacientes de receberam Tarvexol® (Paclitaxel), entretanto, pacientes com Sarcoma de Kaposi6 relacionada a AIDS podem sofrer com maior freqüência e gravidade toxicidade7 hematológica, infecções8 e neutropenia9 febril. Estes pacientes necessitam de uma redução na intensidade da dose e de cuidados de suporte.
1. Hematológicas:
Mielossupressão é o principal efeito tóxico dose-limitante da terapia com Paclitaxel. Neutropenia9 severa (contagens de neutrófilos10 abaixo de 500 células4 / mm3) é comum, mas é pouco freqüentemente observada por períodos superiores a 7 dias. O nadir da contagem de neutrófilos10 usualmente ocorre no 11º dia da terapia com Paclitaxel. A neutropenia9 é dose e esquema posológico dependente e foi rapidamente reversível. Não ocorre neutropenia9 cumulativa com Paclitaxel. A neutropenia9 não parece aumentar com a exposição cumulativa e não foi mais freqüente ou mais grave em pacientes que já haviam se submetido a radioterapia11 anterior.
As infecções8 mais comumente associadas com a ocorrência de neutropenia9 são as infecções8 de trato urinário12, trato respiratório superior e sépsis. Raramente ocorreram casos fatais causados por sépsis em pacientes neutropenicos. A ocorrência de febre13 foi freqüente (12% de todos os ciclos de tratamento). Episódio infecciosos ocorreram em 30% de todos os pacientes e em 9 % de todos os ciclos de tratamento. Esses episódios foram fatais em 1% de todos os pacientes.
Infecções8 no trato urinário12 e no trato respiratório foram as complicações infecciosas relatadas com maior freqüência na população de pacientes imunodeprimidos com infecção14 avançada por HIV15 e Sarcoma de Kaposi6 relacionado à AIDS, sendo que 61% dos pacientes relataram pelo menos uma infecção14 oportunista. O uso de terapia adjuvante, entre as quais o G-CSF, é recomendado para pacientes16 que sofrem de neutropenia9 grave.
Trombocitopenia17: A ocorrência de trombocitopenia17 é incomum, e quando ocorre, não é severa (<50,000 células4 / mm3). Em casos de trombocitopenia17 o nadir da contagem plaquetária usualmente ocorre aproximadamente entre o 8º e 9º dia da terapia com Paclitaxel. As contagens plaquetárias geralmente não caem abaixo de 100,000 células4 / mm3.
A taxa de episódios de sangramento foi de 4% durante o período de estudo clínico e de 14% para todos pacientes avaliados. Contudo, a maior parte dos episódios hemorrágicos18 registrados foram localizados e a freqüência destes episódios não apresentou relação com a dose e a programação do tratamento com Paclitaxel.
Anemia19 (Hb < 11g/dl) usualmente é assintomática. Entre todos os pacientes com valor basal normal de hemoglobina20, 70% tornaram-se anêmicos durante o estudo clínico com Paclitaxel, contudo, somente 7% desenvolveram anemia19 severa (Hb < 8 g/dl).
2. Reações de Hipersensibilidade
A dose ou o esquema posológico de Tarvexol® (Paclitaxel) não interfere na freqüência e gravidade das reações de hipersensibilidade. Com pré-medicação adequada, as reações de hipersensibilidade são usualmente de média intensidade (rash21 cutâneo22, palidez da face23, falta de ar). Contudo, reações severas que necessitem de tratamento (hipotensão24, dispnéia25, angioedema26, urticária27 generalizada, febre do feno28) podem ocorrer, mesmo com a administração de pré medicação. Neste casos, o paciente necessita de terapia sintomática29 agressiva imediata e o tratamento com paclitaxel deve ser interrompido. Sintomas30 graves geralmente ocorrem durante a primeira hora de infusão de Paclitaxel, após a primeira ou segunda sessão de tratamento com a droga. Em geral, não é recomendada a administração de Paclitaxel a pacientes que já tenham experimentado reações de hipersensibilidade severas. Reações de hipersensibilidade foram observadas em 20% dos ciclos e em 41% dos pacientes. Essas reações foram graves em menos de 2% dos pacientes e 1% dos ciclos.
3. Sistema Cardiovascular31
A ocorrência de hipotensão24 e bradicardia32 foi observada respectivamente em 25% e 12% dos pacientes tratados com Paclitaxel durante as três primeiras horas da infusão do medicamento. A maioria destes episódios foi assintomatica e não necessitou de tratamento. Eventos cardiovasculares significativos, possivelmente relacionados a Tarvexol® (Paclitaxel), como agente único ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes. Estes eventos incluíram síncope33, anormalidades do ritmo cardíaco, hipotensão24
e trombose34 venosa. Em casos graves, pode ser necessária a interrupção ou a descontinuação das infusões de Tarvexol® (Paclitaxel) a critério médico.
Também foram relatados episódios de bloqueio atrio-ventricular, ocasionalmente resultando em bloqueio de 3º grau, arritmias35 e dores no peito36 atípicas.
Casos de infarto do miocárdio37 foram raramente relatados. A insuficiência cardíaca congestiva38 é relatada tipicamente em pacientes que receberam outras quimioterapias, principalmente com antraciclinas.
Trinta por cento de todos os pacientes apresentaram ECG anormal durante o estudo clínico. Dezenove por cento dos pacientes com ECG normal antes do início do estudo apresentaram algum traço anormal enquanto estavam em tratamento (repolarização anormal inespecífica, taquicardia39 sinusal). As anormalidades de ECG usualmente não resultaram em sintomas30, não foram dose limitantes e não necessitaram de intervenção. A relação exata entre estes eventos e Paclitaxel é desconhecida.
Recomenda-se a monitorização freqüente dos sinais vitais40, particularmente durante a primeira hora de infusão. A monitorização contínua do ECG não é necessária exceto para os pacientes com distúrbios severos de condução.
4. Sistema respiratório41
Raros relatos de pneumonite42 por radiação foram efetuados por pacientes que haviam recebido radioterapia11 concomitante.
5. Neurológicos
Em geral, a freqüência e a severidade das manifestações neurológicas em pacientes recebendo Paclitaxel como único agente foram dose-dependentes, mas não foram influenciadas pela duração da infusão.
Neuropatia periférica43 foi observada em 60% de todos os pacientes avaliados durante o estudo (3% de casos severos) e em 52% (2% de casos severos) dos pacientes sem relatos de neuropatia44 preexistente. A freqüência de neuropatia periférica43 aumentou com o acúmulo das doses de Paclitaxel. A neuropatia periférica43 foi a causa da descontinuação de Tarvexol® (Paclitaxel) em 1% dos pacientes. Sintomas30 neurológicos foram observados em 27% dos pacientes após a primeira sessão de tratamento e em 34-51% das sessões 2 a
10. Os sintomas30 sensoriais usualmente melhoraram ou se resolveram após a descontinuação do tratamento com Paclitaxel. Neuropatias prévias, resultantes de tratamentos anteriores, não são contra-indicações para o tratamento com Paclitaxel.
O aparecimento de outros eventos neurológicos sérios, além da neuropatia periférica43, são raros (<1%) e incluem tonturas45, síncope33, ataxia46, neuroencefalopatia e ataques epilépticos do tipo grande mal.
Tarvexol® (Paclitaxel) contém álcool, desse modo, devem ser considerados os possíveis efeitos do álcool no organismo dos pacientes.
6. Sistema Hepático
Não foram observadas correlações entre a presença de alterações de função hepática47 com o ciclo de tratamento ou com a dose de Paclitaxel.
Entre os pacientes com função hepática47 basal normal 4%, 14% e 18% dos pacientes apresentaram, respectivamente, elevações nos valores de bilirrubina48, fosfatase alcalina49 e AST. A exposição prolongada ao Paclitaxel não foi associada com toxicidade7 hepática47 cumulativa. Raramente, foram relatados casos de necrose50 hepática47 e de encefalopatia51 hepática47 entre pacientes tratados com paclitaxel. Existem evidências que a toxicidade7 de Tarvexol® (Paclitaxel) seja maior em pacientes com enzimas hepáticas52 elevadas. Portanto deve-se ter cautela quando Tarvexol® (Paclitaxel) for administrado a pacientes com comprometimento hepático moderado a grave, sendo necessária a realização de ajustes de posologia nestes casos.
7. Artralgia53 / Mialgia54
Não foram observadas correlações consistentes entre a freqüência ou a severidade de episódios de artralgia53 e/ou mialgia54 com a programação do tratamento ou a dose de Paclitaxel. Artralgia53 e/ou mialgia54, consistindo principalmente de dor nas articulações55 dos braços e das pernas, foi relatada em 54% dos pacientes e usualmente foi de intensidade mediana. Estes sintomas30 foram severos em somente em 8% dos pacientes. Os sintomas30 foram geralmente transitórios, aparecendo em torno de 2 a 3 dias após a administração de Paclitaxel e resolvendo-se em poucos dias.
8. Reações no Local de Infusão
Reações no local da aplicação, incluindo reações secundárias causadas pelo extravasamento do medicamento, foram usualmente moderadas e constituíram-se de eritema56, dor, flacidez, descoloração da pele57, inchaço58 (edema59) e febre13 no local da injeção60. Estas reações foram observadas mais freqüentemente em infusões de 24 horas que em infusões de 3 horas de duração.
Eventos adversos mais sérios foram raramente observados e constituíram-se de flebite61, enrigecimento, celulite62, esfoliamento da pele57, necrose50 e fibrose63. O aparecimento de reações locais à injeção60 de Paclitaxel ocorreram tanto durante episódios demorados de infusão do medicamento quanto em períodos de uma semana a dez dias após a administração do mesmo.
Até o momento, desconhece-se um tratamento específico para as reações devidas ao extravasamento, dada a possibilidade de extravasamento do medicamento, aconselha-se monitorar cuidadosamente o local de infusão afim de evitar uma possível infiltração do medicamento durante a administração de Paclitaxel.
Outras Reações Adversas
Alopécia64 foi observada na maioria dos pacientes avaliados (87%). Efeitos adversos gastrointestinais como náuseas65/vômito66, diarréia67 e mucosite68 foram observados respectivamente por 59%, 43% e 39% dos pacientes avaliados. A ocorrência de mucosite68 é dependente do esquema posológico e ocorre com maior freqüência com infusões de 24 horas do que com infusões de 3 horas. Estas manifestações foram usualmente leves a moderadas nas dosagens recomendadas. Alterações nas unhas69 (mudanças de coloração ou despigmentação do leito da unha) foram incomuns (2%).
A ocorrência de edema59 foi reportada em 21% de todos os pacientes avaliados (17% dos quais não possuíam edema59 de base); somente 1% dos pacientes apresentou edema59 severo, mas nestes casos não houve necessidade de descontinuação do tratamento. A ocorrência de edema59 foi mais comumente focal e relacionado à doença. A presença de edema59 foi observado em 5% de todos os pacientes avaliados que apresentavam níveis basais normais; a ocorrência de edema59 não aumentou com o decorrer do estudo.
Mudanças temporárias na epiderme70 causadas por reações de hipersensibilidade relacionadas à injeção60 de Paclitaxel tem sido observadas, contudo, outras alterações tóxicas da epiderme70 não foram associadas com a administração de Paclitaxel.