PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS ZOLTEC

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração vias intravenosa e oral. Após administração oral o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa.

A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses únicas diárias são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio ("steady state"). A administração de uma dose maciça (no primeiro dia) equivalente ao dobro da dose diária usual atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio ("steady-state") no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação a proteínas¹ plasmáticas é baixa (11-12%).

Fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são similares aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite² fúngica³, os níveis de fluconazol no líquor⁴ são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele⁵, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme⁶, epiderme⁷, e suor écrino. Fluconazol se acumula no extrato córneo. Durante tratamento com dose de 50 mg diários, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no sétimo dia foi de 23,4 mcg/g e sete dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 mcg/g.

A principal via de excreção é a renal⁸, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como droga inalterada na urina⁹. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina¹⁰. Não há evidência de metabólitos¹¹ circulantes.

A longa meia-vida de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única diária.

Foi realizado um estudo comparando as concentrações na saliva e no plasma¹² de fluconazol após dose única de 100 mg administrados na forma de suspensão oral (realizando bochecho e mantendo na boca¹³ por 2 minutos antes de ingerir) ou na forma de cápsula. A concentração máxima de fluconazol na saliva após administração da suspensão foi observada 5 minutos após a ingestão e foi 182 vezes maior do que a concentração máxima na saliva obtida após administração da cápsula, que ocorreu 4 horas após a ingestão. Após cerca de 4 horas, as concentrações de fluconazol na saliva foram similares. A AUC¹⁴ (área sob a curva) média na saliva foi significativamente maior após a administração da suspensão quando comparada com a cápsula. Não houve diferença significativa na taxa de eliminação da saliva ou nos parâmetros farmacocinéticos do plasma¹² para as duas formulações.

                         
Dados de Segurança pré-clinicos:

Carcinogênese:

Fluconazol não apresentou nenhuma evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2 - 7 vezes maiores que a dose humana recomendada). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência¹⁵ de adenomas hepatocelulares.

Mutagênese:

Fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em 4 cepas¹⁶ de S. typhimurium, e no sistema do linfoma¹⁷ L5178Y de camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea¹⁸ de murinos, seguido de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 mcg/ml de fluconazol) não demostraram evidências de mutações cromossômicas.

Fertilidade:

Fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5; 10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o início do trabalho de parto foi levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg. Em estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40 mg/kg, distocia e prolongamento do parto foram observados em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg (aproximadamente 5 - 15 vezes maior que a dose humana recomendada) e 40 mg/kg, mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência¹⁹ neonatal nestes níveis de dose. Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécie específica de diminuir o estrógeno²⁰, produzida por altas doses de fluconazol.
Esta modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol (vide Propriedades Farmacodinâmicas).