PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS LOVASTATINA
Efeitos muscularesA Lovastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase ocasionalmente causam miopatia1, que se manifesta como dor muscular ou fraqueza associada a grandes aumentos da creatinina2 quinase (CK) (maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade [LSN]). Rabdomiólise3, com ou sem insuficiência renal4 aguda secundária à mioglobinúria, foi raramente relatada e pode ocorrer em qualquer momento. Em uma Avaliação Clínica Expandida de Lovastatina (estudo EXCEL), houve
1 caso de miopatia1 entre os 4933 pacientes distribuídos do modo randômico para tratamento com 20 a 40 mg de Lovastatina diariamente por 48 semanas e quatro entre os 1649 pacientes que receberam 80 mg diariamente. Quando o tratamento com a droga foi interrompido ou descontinuado nestes pacientes, os sintomas5 musculares e os aumentos de CK foram prontamente resolvidos. O risco de miopatia1 aumenta com a terapia concomitante com certas drogas, algumas das quais foram excluídas pelo protocolo do estudo EXCEL.
Miopatia1 causada por interações medicamentosas
A incidência6 e gravidade da miopatia1 aumentou com a administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase com drogas que podem causar miopatia1 quando administradas isoladamente, tais como genfibrozila e outros fibratos e com doses hipolipemiantes (maiores que 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico).
Além disso, o risco de miopatia1 parece aumentar com níveis altos de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma7. A Lovastatina
e outros inibidores da HMG-CoA redutase são metabolizados pela isoforma 3A4 do citocromo P450. Certas drogas que em doses terapêuticas possuem efeito inibitório significante desta via metabólica podem elevar substancialmente os níveis plasmáticos de inibidores da HMG-CoA redutase e assim aumentar o risco de miopatia1. Estas drogas incluem ciclosporina, o bloqueador do canal de cálcio da classe dos tetralol mibefradil, itraconazol, cetoconazol e outros antifúngicos azólicos, os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina, o antidepressivo nefazodona e grandes quantidade de suco de grapefruit.
Apesar dos dados disponíveis serem insuficientes para uma avaliação adequada, o risco de miopatia1 parece aumentar quando a verapamila é utilizada concomitantemente com os inibidores da HMG-CoA redutase.
Reduzindo o risco de miopatia1
1. Medidas gerais:
Ao iniciar a terapia com Lovastatina os pacientes devem ser avisados sobre o risco de miopatia1 e orientados a relatar prontamente dores musculares inexplicadas, dolorimento ou fraqueza. Níveis de CK acima de 10 vezes o LSN em um paciente com sintomas5 musculares inexplicados indicam miopatia1. A terapia com Lovastatina deve ser descontinuada diante do diagnóstico8 ou da suspeita de miopatia1.
Na maioria dos casos, quando os pacientes interrompem imediatamente o tratamento, os sintomas5 musculares e os aumentos de CK desapareceram.
Dos pacientes com rabdomiólise3, muitos apresentaram história clínica complicada. Alguns apresentavam insuficiência renal4 pré-existente, geralmente como conseqüência de diabetes9 de longa data. Em tais pacientes, aumentos da dose requerem cautela. Da mesma forma, como não há conseqüências adversas conhecidas da breve interrupção da terapia em certos períodos, o tratamento com Lovastatina deve ser suspenso alguns dias antes de uma cirurgia eletiva10 de grande porte e diante
do aparecimento de qualquer condição aguda grave, médica ou cirúrgica.
2. Medidas para reduzir o risco de miopatia1 causada por interações medicamentosas (veja acima)
Diante da consideração de combinar Lovastatina e qualquer das drogas que interagem com ela, os médicos devem pesar os benefícios potenciais e os riscos e devem monitorizar cuidadosamente seus pacientes para quaisquer sinais11 e sintomas5 de dor muscular, dolorimento ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais de terapia e durante os períodos de titulação ascendente de dose de cada droga.
Determinações periódicas da CK podem ser consideradas em tais situações, mas não há garantia de que tal monitorização irá prevenir miopatia1.
O uso combinado de Lovastatina com fibratos ou niacina deve ser evitado a menos que o benefício de alterações adicionais nos níveis lipídicos possam superar os riscos aumentados desta combinação de drogas. Combinações de fibratos ou niacina com baixas doses de Lovastatina tem sido usadas sem ocorrência de miopatia1 em estudos clínicos pequenos, de curta duração e adequadamente monitorizados.
A adição destas drogas a inibidores da HMG-CoA redutase tipicamente proporciona redução adicional muito discreta do LDL colesterol12, mas reduções adicionais de triglicérides13 e aumentos adicionais de HDL colesterol14 podem ser obtidos. Se uma destas drogas tiver que ser usada com a Lovastatina, a experiência clínica sugere que o risco de miopatia1
é menor com a niacina do que com os fibratos.
Em pacientes recebendo concomitantemente ciclosporina, fibratos ou niacina, a dose de Lovastatina deve geralmente não exceder 20 mg / dia (ver item POSOLOGIA e MODO DE USAR, Terapia concomitante), já que o risco de miopatia1 aumenta substancialmente com doses mais altas. O uso concomitante da Lovastatina com os antifúngicos azólicos
(sistêmicos15), antibióticos da classe dos macrolídeos, inibidores da protease16 viral do HIV17 e com a nefazodona não é recomendado. Caso não exista outra alternativa além da realização de um tratamento curto com um antifúngico azólico sistêmico18 ou um antibiótico macrolídeo a hipótese de uma interrupção breve no tratamento com a Lovastatina deve ser considerada, assim como os efeitos desta interrupção na terapia de longo prazo para a redução do colesterol19. O uso concomitante
com outros medicamentos que, em doses terapêuticas, sabidamente possuem efeito inibitório significativo no citocromo P450 3A4 deve ser evitado a menos que os benefícios da terapia combinada20 superem o risco aumentado.
Efeitos hepáticos
Nos primeiros estudos clínicos, aumentos importantes das transaminases (superiores a três vezes o LSN) ocorreram em poucos
pacientes (1,9%), geralmente após 3 a 12 meses do início da terapia com Lovastatina, mas sem desenvolvimento de icterícia21 ou outros sinais11 ou sintomas5 clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade.
Foi feita biópsia22 hepática23 em um desses pacientes e constatou-se hepatite24 focal discreta. Alguns desses pacientes apresentavam alterações na função hepática23, antes da introdução da Lovastatina e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool. Nos pacientes nos quais a terapia foi interrompida ou suspensa por causa do aumento das transaminases, inclusive no paciente submetido à biópsia22, os níveis de transaminases voltaram lentamente aos níveis pré-tratamento.
No estudo EXCEL de 48 semanas, que envolveu 8.245 pacientes, a incidência6 de aumentos importantes (acima de três vezes o LSN) das transaminases em testes sucessivos foi de 0,1%, para o placebo25, e de 0,1%, para a posologia de 20 mg/dia, 0,9% para 40 mg/dia e 1,5% para 80 mg/dia de Lovastatina.
Recomenda-se a realização de dosagens das transaminases, antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento, em especial naqueles pacientes que apresentam alterações na função hepática23 e/ou que consomem quantidades substanciais de álcool, e em pacientes nos quais a dose é aumentada para 40 mg/dia ou mais.
Se as transaminases se elevarem acima de três vezes o LSN, o risco potencial de continuar o tratamento com Lovastatina deve ser contraposto aos benefícios esperados com o seu uso. Dosagens de transaminases devem ser repetidas imediatamente; se os aumentos forem persistentes ou progressivos, a droga deve ser interrompida.
À semelhança de outros agentes hipolipemiantes, foram relatados aumentos moderados das transaminases (menores do que três vezes o LSN) durante a terapia com Lovastatina (ver item REAÇÕES ADVERSAS). Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com Lovastatina, foram geralmente transitórias e não foram acompanhadas por quaisquer sintomas5; não foi necessária a interrupção do tratamento. A droga deve ser usada com cautela em pacientes com história de doença hepática23. Hepatopatia ativa é uma contraindicação para o uso de Lovastatina (ver item CONTRA-INDICAÇÕES).
Avaliações oftalmológicas
Mesmo na ausência de qualquer terapia medicamentosa é previsível que, com o tempo, ocorra um aumento na prevalência26 de opacidades do cristalino27 como resultado do envelhecimento. Dados atuais de estudos clínicos de longo prazo não indicam efeitos adversos da Lovastatina no cristalino27 de seres humanos.
Hipercolesterolemia28 familiar homozigótica29
A Lovastatina é menos eficaz em pacientes com uma forma rara de hipercolesterolemia28 familiar homozigótica29, possivelmente porque esses pacientes não têm receptores de LDL30 funcionais. Lovastatina parece causar mais freqüentemente aumentos de transaminases nesses pacientes homozigóticos (ver item REAÇÕES ADVERSAS).
Gravidez31 e lactação32
Gravidez31
Lovastatina é contra-indicada na gravidez31.
A aterosclerose33 é um processo crônico34 e a descontinuação de agentes hipolipemiantes durante a gravidez31 deve ter pequeno impacto no resultado do tratamento a longo prazo da hipercolesterolemia28 primária.
Ainda, o colesterol19 e outros produtos da biossíntese do colesterol19 são componentes essenciais para o desenvolvimento do feto35, incluindo a síntese de esteróides e das membranas celulares. Devido à capacidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, tais como Lovastatina, de diminuir a síntese do colesterol19 e possivelmente de outros produtos da cadeia biossintética, lovatatina é contra-indicada na gravidez31. Lovastatina deve ser administrado a mulheres férteis somente quando essas pacientes não tiverem probabilidades mínimas de conceber. Se a paciente engrávidar enquanto estiver usando a droga, Lovastatina deve ser interrompida imediatamente e a paciente deve ser informada acerca dos riscos possíveis para o feto35.
Há alguns relatos de anomalias congênitas36 em bebês37 cujas mães estavam sendo tratadas com inibidores de HMG-CoA redutase durante a gravidez31 (ver item CONTRA-INDICAÇÕES). Em uma revisão do acompanhamento prospectivo38 de aproximadamente 100 gestações em mulheres expostas a Lovastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase
estruturalmente relacionado, a incidência6 de anormalidades congênitas36, abortos espontâneos e morte fetal / natimortos não excedeu o previsto para população em geral. Como a segurança em gestantes não foi estabelecida e não há benefício aparente para a terapia com Lovastatina durante a gravidez31, o tratamento deve ser imediatamente descontinuado
ao se confirmar a gravidez31.
Lactação32
Não se sabe se a Lovastatina é excretada no leite humano. Pelo fato de muitas drogas serem excretadas no leite e devido ao seu potencial para reações adversas graves em lactentes39, as pacientes que usam Lovastatina não devem amamentar suas crianças (ver item CONTRA-INDICAÇÕES).
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Idosos
Em um estudo controlado em pacientes idosos, com idade acima de 60 anos, a eficácia pareceu ser semelhante à observada na população em geral e não houve aumento aparente na freqüência de achados adversos clínicos e laboratoriais.
Hipertrigliceridemia
A Lovastatina tem efeito moderadamente redutor dos triglicérides13 e não é indicado quando a hipertrigliceridemia for a anormalidade mais importante (isto é, hiperlipidemia40 tipos I, IV e V).