PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS LOVASTATINA

Atualizado em 28/05/2016

Efeitos muscularesA Lovastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase ocasionalmente causam miopatia1, que se manifesta como dor muscular ou fraqueza associada a grandes aumentos da creatinina2 quinase (CK) (maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade [LSN]). Rabdomiólise3, com ou sem insuficiência renal4 aguda secundária à mioglobinúria, foi raramente relatada e pode ocorrer em qualquer momento. Em uma Avaliação Clínica Expandida de Lovastatina (estudo EXCEL), houve
1 caso de miopatia1 entre os 4933 pacientes distribuídos do modo randômico para tratamento com 20 a 40 mg de Lovastatina diariamente por 48 semanas e quatro entre os 1649 pacientes que receberam 80 mg diariamente. Quando o tratamento com a droga foi interrompido ou descontinuado nestes pacientes, os sintomas5 musculares e os aumentos de CK foram prontamente resolvidos. O risco de miopatia1 aumenta com a terapia concomitante com certas drogas, algumas das quais foram excluídas pelo protocolo do estudo EXCEL.
Miopatia1 causada por interações medicamentosas
A incidência6 e gravidade da miopatia1 aumentou com a administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase com drogas que podem causar miopatia1 quando administradas isoladamente, tais como genfibrozila e outros fibratos e com doses hipolipemiantes (maiores que 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico).
Além disso, o risco de miopatia1 parece aumentar com níveis altos de atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma7. A Lovastatina
e outros inibidores da HMG-CoA redutase são metabolizados pela isoforma 3A4 do citocromo P450. Certas drogas que em doses terapêuticas possuem efeito inibitório significante desta via metabólica podem elevar substancialmente os níveis plasmáticos de inibidores da HMG-CoA redutase e assim aumentar o risco de miopatia1. Estas drogas incluem ciclosporina, o bloqueador do canal de cálcio da classe dos tetralol mibefradil, itraconazol, cetoconazol e outros antifúngicos azólicos, os antibióticos macrolídeos eritromicina e claritromicina, o antidepressivo nefazodona e grandes quantidade de suco de grapefruit.
Apesar dos dados disponíveis serem insuficientes para uma avaliação adequada, o risco de miopatia1 parece aumentar quando a verapamila é utilizada concomitantemente com os inibidores da HMG-CoA redutase.
Reduzindo o risco de miopatia1
1. Medidas gerais:

Ao iniciar a terapia com Lovastatina os pacientes devem ser avisados sobre o risco de miopatia1 e orientados a relatar prontamente dores musculares inexplicadas, dolorimento ou fraqueza. Níveis de CK acima de 10 vezes o LSN em um paciente com sintomas5 musculares inexplicados indicam miopatia1. A terapia com Lovastatina deve ser descontinuada diante do diagnóstico8 ou da suspeita de miopatia1.
Na maioria dos casos, quando os pacientes interrompem imediatamente o tratamento, os sintomas5 musculares e os aumentos de CK desapareceram.
Dos pacientes com rabdomiólise3, muitos apresentaram história clínica complicada. Alguns apresentavam insuficiência renal4 pré-existente, geralmente como conseqüência de diabetes9 de longa data. Em tais pacientes, aumentos da dose requerem cautela. Da mesma forma, como não há conseqüências adversas conhecidas da breve interrupção da terapia em certos períodos, o tratamento com Lovastatina deve ser suspenso alguns dias antes de uma cirurgia eletiva10 de grande porte e diante
do aparecimento de qualquer condição aguda grave, médica ou cirúrgica.
2. Medidas para reduzir o risco de miopatia1 causada por interações medicamentosas (veja acima)
Diante da consideração de combinar Lovastatina e qualquer das drogas que interagem com ela, os médicos devem pesar os benefícios potenciais e os riscos e devem monitorizar cuidadosamente seus pacientes para quaisquer sinais11 e sintomas5 de dor muscular, dolorimento ou fraqueza, particularmente durante os meses iniciais de terapia e durante os períodos de titulação ascendente de dose de cada droga.
Determinações periódicas da CK podem ser consideradas em tais situações, mas não há garantia de que tal monitorização irá prevenir miopatia1.
O uso combinado de Lovastatina com fibratos ou niacina deve ser evitado a menos que o benefício de alterações adicionais nos níveis lipídicos possam superar os riscos aumentados desta combinação de drogas. Combinações de fibratos ou niacina com baixas doses de Lovastatina tem sido usadas sem ocorrência de miopatia1 em estudos clínicos pequenos, de curta duração e adequadamente monitorizados.
A adição destas drogas a inibidores da HMG-CoA redutase tipicamente proporciona redução adicional muito discreta do LDL colesterol12, mas reduções adicionais de triglicérides13 e aumentos adicionais de HDL colesterol14 podem ser obtidos. Se uma destas drogas tiver que ser usada com a Lovastatina, a experiência clínica sugere que o risco de miopatia1
é menor com a niacina do que com os fibratos.
Em pacientes recebendo concomitantemente ciclosporina, fibratos ou niacina, a dose de Lovastatina deve geralmente não exceder 20 mg / dia (ver item POSOLOGIA e MODO DE USAR, Terapia concomitante), já que o risco de miopatia1 aumenta substancialmente com doses mais altas. O uso concomitante da Lovastatina com os antifúngicos azólicos
(sistêmicos15), antibióticos da classe dos macrolídeos, inibidores da protease16 viral do HIV17 e com a nefazodona não é recomendado. Caso não exista outra alternativa além da realização de um tratamento curto com um antifúngico azólico sistêmico18 ou um antibiótico macrolídeo a hipótese de uma interrupção breve no tratamento com a Lovastatina deve ser considerada, assim como os efeitos desta interrupção na terapia de longo prazo para a redução do colesterol19. O uso concomitante
com outros medicamentos que, em doses terapêuticas, sabidamente possuem efeito inibitório significativo no citocromo P450 3A4 deve ser evitado a menos que os benefícios da terapia combinada20 superem o risco aumentado.
Efeitos hepáticos
Nos primeiros estudos clínicos, aumentos importantes das transaminases (superiores a três vezes o LSN) ocorreram em poucos
pacientes (1,9%), geralmente após 3 a 12 meses do início da terapia com Lovastatina, mas sem desenvolvimento de icterícia21 ou outros sinais11 ou sintomas5 clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade.
Foi feita biópsia22 hepática23 em um desses pacientes e constatou-se hepatite24 focal discreta. Alguns desses pacientes apresentavam alterações na função hepática23, antes da introdução da Lovastatina e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool. Nos pacientes nos quais a terapia foi interrompida ou suspensa por causa do aumento das transaminases, inclusive no paciente submetido à biópsia22, os níveis de transaminases voltaram lentamente aos níveis pré-tratamento.
No estudo EXCEL de 48 semanas, que envolveu 8.245 pacientes, a incidência6 de aumentos importantes (acima de três vezes o LSN) das transaminases em testes sucessivos foi de 0,1%, para o placebo25, e de 0,1%, para a posologia de 20 mg/dia, 0,9% para 40 mg/dia e 1,5% para 80 mg/dia de Lovastatina.
Recomenda-se a realização de dosagens das transaminases, antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento, em especial naqueles pacientes que apresentam alterações na função hepática23 e/ou que consomem quantidades substanciais de álcool, e em pacientes nos quais a dose é aumentada para 40 mg/dia ou mais.
Se as transaminases se elevarem acima de três vezes o LSN, o risco potencial de continuar o tratamento com Lovastatina deve ser contraposto aos benefícios esperados com o seu uso. Dosagens de transaminases devem ser repetidas imediatamente; se os aumentos forem persistentes ou progressivos, a droga deve ser interrompida.
À semelhança de outros agentes hipolipemiantes, foram relatados aumentos moderados das transaminases (menores do que três vezes o LSN) durante a terapia com Lovastatina (ver item REAÇÕES ADVERSAS). Essas alterações apareceram logo após o início da terapia com Lovastatina, foram geralmente transitórias e não foram acompanhadas por quaisquer sintomas5; não foi necessária a interrupção do tratamento. A droga deve ser usada com cautela em pacientes com história de doença hepática23. Hepatopatia ativa é uma contraindicação para o uso de Lovastatina (ver item CONTRA-INDICAÇÕES).
Avaliações oftalmológicas
Mesmo na ausência de qualquer terapia medicamentosa é previsível que, com o tempo, ocorra um aumento na prevalência26 de opacidades do cristalino27 como resultado do envelhecimento. Dados atuais de estudos clínicos de longo prazo não indicam efeitos adversos da Lovastatina no cristalino27 de seres humanos.
Hipercolesterolemia28 familiar homozigótica29
A Lovastatina é menos eficaz em pacientes com uma forma rara de hipercolesterolemia28 familiar homozigótica29, possivelmente porque esses pacientes não têm receptores de LDL30 funcionais. Lovastatina parece causar mais freqüentemente aumentos de transaminases nesses pacientes homozigóticos (ver item REAÇÕES ADVERSAS).
Gravidez31 e lactação32
Gravidez31
Lovastatina é contra-indicada na gravidez31.
A aterosclerose33 é um processo crônico34 e a descontinuação de agentes hipolipemiantes durante a gravidez31 deve ter pequeno impacto no resultado do tratamento a longo prazo da hipercolesterolemia28 primária.
Ainda, o colesterol19 e outros produtos da biossíntese do colesterol19 são componentes essenciais para o desenvolvimento do feto35, incluindo a síntese de esteróides e das membranas celulares. Devido à capacidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, tais como Lovastatina, de diminuir a síntese do colesterol19 e possivelmente de outros produtos da cadeia biossintética, lovatatina é contra-indicada na gravidez31. Lovastatina deve ser administrado a mulheres férteis somente quando essas pacientes não tiverem probabilidades mínimas de conceber. Se a paciente engrávidar enquanto estiver usando a droga, Lovastatina deve ser interrompida imediatamente e a paciente deve ser informada acerca dos riscos possíveis para o feto35.
Há alguns relatos de anomalias congênitas36 em bebês37 cujas mães estavam sendo tratadas com inibidores de HMG-CoA redutase durante a gravidez31 (ver item CONTRA-INDICAÇÕES). Em uma revisão do acompanhamento prospectivo38 de aproximadamente 100 gestações em mulheres expostas a Lovastatina ou outro inibidor da HMG-CoA redutase
estruturalmente relacionado, a incidência6 de anormalidades congênitas36, abortos espontâneos e morte fetal / natimortos não excedeu o previsto para população em geral. Como a segurança em gestantes não foi estabelecida e não há benefício aparente para a terapia com Lovastatina durante a gravidez31, o tratamento deve ser imediatamente descontinuado
ao se confirmar a gravidez31.
Lactação32
Não se sabe se a Lovastatina é excretada no leite humano. Pelo fato de muitas drogas serem excretadas no leite e devido ao seu potencial para reações adversas graves em lactentes39, as pacientes que usam Lovastatina não devem amamentar suas crianças (ver item CONTRA-INDICAÇÕES).
Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Idosos
Em um estudo controlado em pacientes idosos, com idade acima de 60 anos, a eficácia pareceu ser semelhante à observada na população em geral e não houve aumento aparente na freqüência de achados adversos clínicos e laboratoriais.
Hipertrigliceridemia
A Lovastatina tem efeito moderadamente redutor dos triglicérides13 e não é indicado quando a hipertrigliceridemia for a anormalidade mais importante (isto é, hiperlipidemia40 tipos I, IV e V).

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Miopatia: Qualquer afecção das fibras musculares, especialmente dos músculos esqueléticos.
2 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
3 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
4 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
5 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
6 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
7 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
8 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
9 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
10 Eletiva: 1. Relativo à eleição, escolha, preferência. 2. Em medicina, sujeito à opção por parte do médico ou do paciente. Por exemplo, uma cirurgia eletiva é indicada ao paciente, mas não é urgente. 3. Cujo preenchimento depende de eleição (diz-se de cargo). 4. Em bioquímica ou farmácia, aquilo que tende a se combinar com ou agir sobre determinada substância mais do que com ou sobre outra.
11 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
12 LDL colesterol: Do inglês low-density lipoprotein cholesterol, colesterol de baixa densidade ou colesterol ruim.
13 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
14 HDL colesterol: Do inglês high-density-lipoprotein cholesterol, ou colesterol de alta densidade. Também chamado de bom colesterol.
15 Sistêmicos: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
16 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
17 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
18 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
19 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
20 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
21 Icterícia: Coloração amarelada da pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo. Existem dois tipos de icterícia que têm etiologias e sintomas distintos: icterícia por acumulação de bilirrubina conjugada ou direta e icterícia por acumulação de bilirrubina não conjugada ou indireta.
22 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
23 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
24 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
25 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
26 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
27 Cristalino: 1. Lente gelatinosa, elástica e convergente que focaliza a luz que entra no olho, formando imagens na retina. A distância focal do cristalino é modificada pelo movimento dos músculos ciliares, permitindo ajustar a visão para objetos próximos ou distantes. Isso se chama de acomodação do olho à distância do objeto. 2. Diz-se do grupo de cristais cujos eixos cristalográficos são iguais nas suas relações angulares gerais constantes 3. Diz-se de rocha constituída quase que totalmente por cristais ou fragmentos de cristais 4. Diz-se do que permite que passem os raios de luz e em consequência que se veja através dele; transparente. 5. Límpido, claro como o cristal.
28 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
29 Homozigótica: Referente a homozigoto. Homozigoto é quando os alelos de um ou mais genes são idênticos. Alelos são genes que ocupam os mesmos loci (locais) nos cromossomos.
30 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
31 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
32 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
33 Aterosclerose: Tipo de arteriosclerose caracterizado pela formação de placas de ateroma sobre a parede das artérias.
34 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
35 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
36 Congênitas: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
37 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
38 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.
39 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
40 Hiperlipidemia: Condição em que os níveis de gorduras e colesterol estão mais altos que o normal.

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