INFORMAÇÕES TÉCNICAS ACTONEL 5 MG
Propriedades Farmacodinâmicas
O risedronato sódico é um bisfosfonato piridinil que liga a hidroxiapatita ao osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos1. A renovação óssea é reduzida, enquanto a atividade osteoblástica e a mineralização óssea são preservadas. Os estudos pré-clínicos com risedronato demonstraram potente atividade anti-osteoclástica e anti-reabsortiva, com aumento da massa óssea e da força esquelética biomecânica de modo dose-dependente. A atividade do risedronato sódico foi confirmada por medidas de marcador ósseo durante os estudos farmacodinâmicos e clínicos. Foi observada diminuição nos marcadores bioquímicos de renovação óssea dentro de 1 mês de tratamento e alcance da diminuição máxima em 3-6 meses.Tratamento e Prevenção da Osteoporose2 na Pós-Menopausa3: há inúmeros fatores de risco que estão associados com a osteoporose2 no período pós-menopausa3, incluindo baixa massa óssea, baixa densidade mineral óssea, menopausa3 precoce, história familiar de osteoporose2 e fumo. A conseqüência clínica de osteoporose2 é a fratura4. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.
O programa de estudos clínicos avaliou o efeito do risedronato no risco de fraturas vertebrais e de quadril compreendendo mulheres no período precoce e tardio da pós-menoupausa, com ou sem fratura4 prévia. Doses diárias de 2,5 mg e 5 mg foram avaliadas em todos os grupos, incluindo os grupos controle que receberam cálcio e vitamina5 D (se os níveis iniciais fossem baixos). Os riscos absoluto e relativo de novas fraturas vertebrais e de quadril foram estimados pelo uso da análise do período do primeiro evento.
Dois estudos placebo6-controlados (n=3.661) selecionaram mulheres no período pós-menopausa3 com idade inferior a 85 anos com fraturas vertebrais anteriores. Doses diárias de ACTONEL® 5 mg durante 3 anos reduziram o risco de novas fraturas vertebrais em comparação ao grupo controle. A redução do risco relativo foi de 49% e 41% em mulheres com, respectivamente, pelo menos 2 ou 1 fraturas vertebrais (incidência7 de novas fraturas vertebrais de 18,1% e 11,3% com risedronato e de 29,0% e 16,3% com placebo6, respectivamente). O efeito do tratamento foi observado antes do final do primeiro ano de tratamento. Benefícios foram também demonstrados em mulheres com fraturas múltiplas anteriores. A administração diária de ACTONEL® 5 mg também reduziu a taxa anual da perda da altura, quando comparada ao grupo controle.
Dois estudos placebo6-controlados adicionais incluíram mulheres no período pós-menopausa3 com idade superior a 70 anos com ou sem fraturas vertebrais anteriores. Foram selecionadas mulheres entre 70-79 anos de idade apresentando densidade mineral óssea do colo do fêmur8 com escore T < - 3DP e pelo menos um fator de risco9 adicional. Mulheres > anos poderiam ser incluídas se apresentassem pelo menos um fator de risco9 não-esquelético para fratura4 de quadril ou baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur8. Significância estatística da eficácia do risedronato versus placebo6 é somente alcançada quando os dois grupos de tratamento com 2,5 mg e 5 mg são agrupados.
Os resultados a seguir são baseados apenas na análise posterior dos sub-grupos definida pela prática clínica e definições atuais da osteoporose2: no sub-grupo de pacientes com densidade mineral óssea com escore T ? -2,5 DP e pelo menos uma fratura4 vertebral anterior, ACTONEL® 5 mg, administrado durante 3 anos, reduziu o risco de fraturas de quadril em 46% em comparação ao grupo controle (incidência7 de 3,8% de fraturas de quadril nos grupos combinados de risedronato 2,5 mg/ 5mg e de 7,4% no grupo tratado com placebo6); através dos dados encontrados, pode-se observar nas mais idosas (> anos) uma proteção mais limitada do que esta descrita acima, devido à elevada importância dos fatores não-esqueléticos para fraturas de quadril com o aumento da idade. Nestes estudos, os dados analisados como objetivo final secundário indicaram uma diminuição no risco das novas fraturas vertebrais em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur8 com fratura4 vertebral e em pacientes com baixa densidade mineral óssea do colo do fêmur8 com ou sem fratura4 vertebral.
ACTONEL® 5 mg diariamente, administrado durante 3 anos aumentou a densidade mineral óssea nas vértebras lombares10, colo do fêmur8, trocânter11 femoral e punho, evitando a perda óssea na diáfise do rádio12.
Durante 1 ano de acompanhamento após o término de 3 anos de tratamento com ACTONEL® 5 mg diariamente, observou-se uma rápida reversibilidade da supressão do efeito do risedronato na taxa de renovação óssea.
ACTONEL® 5 mg diariamente, em mulheres no período pós-menopausa3 usando estrógeno13, aumentou a densidade mineral óssea apenas no colo do fêmur8 e na diáfise do rádio12, quando comparado ao estrógeno13 isolado.
Amostras de biópsia14 óssea de mulheres no período pós-menopausa3 tratadas com ACTONEL® 5 mg diariamente, durante 2 a 3 anos, mostraram diminuição esperada na renovação óssea. Osso formado durante o tratamento com ACTONEL® 5 mg foi de estrutura lamelar e de mineralização óssea normais. Estes dados, juntamente com a diminuição da incidência7 da osteoporose2 relacionada às fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose2 não demonstraram qualquer efeito prejudicial à qualidade óssea.
Achados endoscópicos em pacientes com doenças gastrintestinais de intensidade moderada a severa, utilizando ACTONEL® 5 mg e em pacientes controle, não demonstraram qualquer evidência de úlceras15 gástricas, duodenais ou esofágicas relacionadas ao tratamento em cada grupo, embora duodenite tenha sido incomumente observada nos grupos tratados com ACTONEL® 5 mg.
Em um estudo comparando doses antes do café da manhã e doses em outras horas do dia, em mulheres com osteoporose2 pós-menopausa3, o ganho na densidade mineral óssea da coluna vertebral16 lombar foi estatisticamente mais alto nas doses antes do café da manhã.
Osteoporose2 induzida por corticosteróide: o programa clínico investigou o tratamento e prevenção de osteoporose2 induzida por corticosteróide, incluindo pacientes sob tratamento com corticosteróide (> ,5 mg/dia de prednisona ou equivalente), dentro dos 3 meses anteriores ou pacientes que estiveram utilizando corticosteróides por mais de 6 meses. Os resultados destes estudos demonstram que doses diárias de ACTONEL® 5 mg: (1) mantêm ou aumentam a densidade mineral óssea na coluna vertebral16 lombar, colo do fêmur8 e trocânter11, em relação ao controle; (2) reduziram a incidência7 de fraturas vertebrais, monitoradas por segurança, relativo ao controle no 1º ano em estudos agrupados. Exames histológicos17 das biópsias18 ósseas de pacientes que utilizaram corticosteróides e 5 mg diários de ACTONEL® 5 mg, não demonstraram qualquer sinal19 de alteração no processo de mineralização.
Efeitos da osteoporose2 relacionada a fraturas não-vertebrais
Nos estudos VERT MN e VERT NA, a perspectiva do endpoint eficácia planejada foi definida baseando-se em todas as fraturas localizadas no esqueleto20 radiograficamente confirmadas como associadas à osteoporose2. As fraturas nestes locais foram coletivamente reportadas como fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose2.
O ACTONEL 5 mg diariamente reduziu significativamente a incidência7 de fraturas não-vertebrais relacionadas à osteoporose2 acima de 3 anos no estudo VERT NA (8% versus 5%; redução do risco relativo 39%) e reduziu a incidência7 de fraturas no estudo VERT MN de 16% para 11%. Houve uma importante redução de 11% para 7% quando os estudos foram combinados, com uma redução correspondente a 36% no risco relativo.
Propriedades Farmacocinéticas:
Absorção: após dose oral, a absorção é relativamente rápida (tmáx ~ 1 hora) e é independente da dose na variação estudada (2,5 a 30 mg). A biodisponibilidade oral média dos comprimidos é de 0,63% e diminui quando o risedronato sódico é administrado com alimento. A biodisponibilidade foi similar em homens e mulheres.
Distribuição: em seres humanos, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação à proteína plasmática é em torno de 24%.
Metabolismo21: não existe evidência de metabolismo21 sistêmico22 do risedronato sódico.
Eliminação: aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina23 dentro de 24 horas, e 85% da dose intravenosa é recuperada na urina23 em 28 dias. A média do "clearance" renal24 é 105 mL/ min e a média do "clearance" total é 122 mL/ min, com a diferença provavelmente atribuída ao "clearance" devido à adsorção óssea. O "clearance" renal24 não é dependente da concentração e existe uma relação linear entre o "clearance" renal24 e o "clearance" de creatinina25. O risedronato não absorvido é eliminado de forma inalterada nas fezes.
Após a administração intravenosa, o perfil da concentração-tempo demonstra três fases de eliminação com meia-vida terminal de 480 horas.
Populações especiais
Idosos: não é necessário ajuste de dose em idosos.
Consumidores de ácido acetilsalicílico e antiinflamatórios não-esteroidais: entre os consumidores regulares de ácido acetilsalicílico ou antiinflamatório não-esteroidal (3 ou mais dias/ semana), a incidência7 dos eventos adversos no trato gastrintestinal superior26 em pacientes tratados com ACTONEL® 5 mg foi similar à dos pacientes controle.
Dados de segurança pré-clínica: nos estudos toxicológicos realizados em ratos e cães, foram observados efeitos tóxicos hepáticos dose-dependentes do risedronato sódico, primariamente como aumento das enzimas com alterações histológicas27 em ratos. É desconhecida a relevância clínica destas observações. A toxicidade28 testicular ocorreu em ratos e cães considerados em exposição excessiva do que a exposição terapêutica29 humana. As incidências de irritação das vias aéreas superiores relacionadas à dose foram freqüentemente notadas em roedores. Efeitos similares foram observados com outros bisfosfonatos. Efeitos no trato respiratório inferior foram também observados nos estudos a longo prazo realizados em roedores, embora não seja clara a significância clínica destes resultados. Em estudos de toxicidade28 de reprodução30, em exposições próximas às clínicas, foram observadas alterações de ossificação no esterno31 e/ ou crânio32 de fetos de ratas tratadas, além de hipocalcemia33 e mortalidade34 em fêmeas grávidas próximas ao parto. Não houve nenhuma evidência de teratogenicidade com 3,2 mg/kg/dia em ratos e com 10 mg/kg/dia em coelhos, embora os dados estejam apenas disponíveis em um pequeno número de coelhos. A toxicidade28 materna evitou testes com doses mais elevadas. Os estudos atuais em genotoxicidade e carcinogênese não demonstraram quaisquer riscos particulares para os seres humanos.
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