INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS STAVIGILE
Fármacos ativos no SNC1
Metilfenidato – num estudo realizado em voluntários sadios com a co-administração de doses únicas de modafinila (200 mg) e metilfenidato (40 mg) não foram observadas alterações significativas na farmacocinética de qualquer um dos fármacos. Entretanto, a absorção da modafinila pode ser retardada em cerca de 1 hora quando da co-administração com metilfenidato.
Dextroanfetamina - num estudo realizado em voluntários sadios com a co-administração de doses únicas de modafinila (200 mg) e dextroanfetamina (10 mg) não foram observadas alterações significativas na farmacocinética de qualquer um dos fármacos. No entanto, a absorção da modafinila pode ser retardada em cerca de 1 hora quando da co-administração com a dextroanfetamina.
Triazolam: pode levar à perda da eficácia do triazolam pelo aumento do seu metabolismo2 devido à indução das enzimas do citocromo P450 3A4 pela modafinila. É recomendada a monitorização da resposta do paciente ao triazolam quando a modafinila for iniciada, podendo as doses de triazolam ser ajustadas para a manutenção de sua eficácia.
Inibidores da monoamino-oxidase (IMAO3) - não foram realizados estudos da interação com inibidores da monoamino-oxidase, sendo recomendada cautela na administração concomitantemente de inibidores da MAO4 com modafinila.
Outros
Varfarina: é recomendado o monitoramento do tempo de protrombina5 durante os primeiros meses de co-administração da modafinila e varfarina (substrato da CYP2C9) e sempre que a dosagem de modafinila for alterada.
Contraceptivos: a eficácia dos contraceptivos esteróides (incluindo contraceptivos “depot” ou implantáveis) pode estar reduzida quando utilizados concomitantemente com a modafinila e também após um mês após a descontinuação da terapia. São recomendados métodos alternativos ou concomitantes de contracepção6 para estas pacientes em terapia com a modafinila e ainda durante um mês após sua descontinuação.
Desogestrel, etinilestradiol, etinodiol, etonogestrel, levonorgestrel, mestranol, noretindrona, norgestimato, norgestrel: pode levar à redução da biodisponibilidade e eficácia contraceptiva, provavelmente pela indução do CYP3A4, responsável pelo metabolismo2 dos contraceptivos. As pacientes que utilizam tratamento concomitante com modafinila e contraceptivos devem ser advertidas a utilizar um método contraceptivo alternativo não hormonal para controle da natalidade. As pacientes devem ser monitoradas quanto aos sinais7 de sangramento e/ou gravidez8.
Ciclosporina: pode resultar na redução da eficácia da ciclosporina, provavelmente pela indução do sistema citocromo CYP3A4 pela modafinila.
Interações potenciais com fármacos inibidores, indutores ou que são metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450 e outras enzimas hepáticas9
Estudos in vitro realizados com culturas de hepatócitos humanos primários demonstraram que a modafinila induziu levemente CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4, de maneira dose-dependente. Apesar dos resultados de indução não serem necessariamente preditivos in vitro, é recomendada cautela quando da co-administração da modafinila com fármacos que dependam destas três enzimas para seus clearances; pois especificamente resultam em níveis sanguíneos mais baixos destes fármacos.
A exposição de hepatócitos humanos à modafinila in vitro produziu uma supressão doserelacionada aparente da expressão da atividade do CYP2C9, sugerindo que haja potencial para a interação metabólica entre a modafinila e os substratos desta enzima10 (como varfarina e fenitoína).
Num estudo clínico subseqüente em voluntários sadios, o tratamento crônico11 com a modafinila não demonstrou efeito significante na farmacocinética de dose única da varfarina quando comparada ao grupo placebo12.
Diazepam: pode resultar na elevação das concentrações plasmáticas do diazepam, pela sua eliminação prolongada, devido à inibição reversível do citocromo P450 2C19 pela modafinila. Os pacientes devem ser monitorados quanto aos efeitos adversos benzodiazepínicos excessivos, como confusão, sedação13 excessiva e depressão respiratória, e as doses de diazepam podem ser reduzidas para limitar a toxicidade14.
Propranolol: pode levar ao aumento das concentrações plasmáticas do propranolol pela inibição reversível do citocromo P450 2C19 pela modafinila. É recomendada a monitorização cuidadosa do ritmo cardíaco e pressão sanguínea. No desenvolvimento de bradicardia15 ou hipotensão16 severa, as doses de propranolol devem ser reduzidas.
Fenitoína: pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas da fenitoína devido à inibição reversível do citocromo P450 2C19 pela modafinila. Os pacientes devem ser observados para a evidência da toxicidade14 da fenitoína e seus níveis séricos devem ser delineados periodicamente.
Antidepressivos tricíclicos: o CYP2C19 também é uma rota auxiliar para o metabolismo2 de certos antidepressivos tricíclicos (desipramina, clomipramina) que são primariamente metabolizados pelo CYP2D6. Nos pacientes com deficiência de CYP2D6 tratados com tricíclicos (aqueles que são maus metabolizadores da debrisoquina; 7-10% da população Caucasiana, similar ou menor em outras populações), o metabolismo2 pelo CYP2C19 pode estar substancialmente aumentado. A modafinila pode causar elevação nos níveis dos tricíclicos neste subconjunto de pacientes. Os médicos devem estar cientes de que uma redução na dose dos agentes tricíclicos pode ser necessária nesses pacientes.
Clomipramina: pode resultar no aumento dos níveis plasmáticos de clomipramina e desmetilclomipramina, sendo recomendada a monitorização dos sinais7 e sintomas17 de intoxicação tricíclica e acompanhamento estrito de aumento das enzimas hepáticas9.
Desipramina: pode resultar no aumento dos níveis plasmáticos da desipramina, provavelmente pela inibição reversível do citocromo P4502C19 (via metabólica auxiliar para a desipramina) pela modafinila.
A desipramina é principalmente metabolizada via CYP2D6, mas em pacientes com deficiência desta isoenzima, uma quantidade maior do fármaco18 é metabolizada pelo citocromo CYP2C19.
Pode ser necessária a redução da dose da desipramina.
Além disso, a co-administração da modafinila com indutores potentes da CYP3A4 (carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) ou inibidores da CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol) pode alterar os níveis da modafinila, devido ao envolvimento parcial daquela enzima10 na eliminação metabólica do composto.
Carbamazepina: pode resultar na redução da eficácia da modafinila, pois fármacos como a carbamazepina são indutores potenciais da CYP3A4, responsável pela metabolização parcial da modafinila. É recomendada a monitorização da resposta do paciente à terapia com a modafinila se a carbamazepina for iniciada.
Fenobarbital: pode resultar na redução da eficácia da modafinila, devido à indução do citocromo P450 3A4 pelo fenobarbital. É recomendada a monitorização da resposta do paciente à terapia com modafinila se o fenobarbital for iniciado.
Rifampicina: pode resultar na redução da eficácia da modafinila provavelmente pela indução do citocromo P450 3A4 pela rifampicina. É recomendada a monitorização da resposta do paciente à terapia com a modafinila se a rifampicina for iniciada.
Itraconazol e cetoconazol: pode resultar no aumento da exposição à modafinila devido à inibição do citocromo P450 3A4, levando ao aumento das concentrações plasmáticas da modafinila que é metabolizada parcialmente pela isoenzima CYP3A4. É recomendada a monitorização do paciente quanto ao aumento dos efeitos adversos da modafinila.