INFORMAÇÕES TÉCNICAS CLORIDRATO DE MEMANTINA

Atualizado em 28/05/2016

Propriedades Farmacodinâmicas


O cloridrato de memantina pertence ao grupo químico adamantano (cloridrato de 1-amino-3,5-dimetiladamantano), um antagonista1 não-competitivo

dos canais iônicos associados a um tipo de receptor glutamatérgico, o receptor NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem.

Existem cada vez mais indicações de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem

para a expressão dos sintomas2 e para a evolução da doença na demência3 neurodegenerativa.

O bloqueio destes receptores NMDA impede os efeitos de níveis patologicamente elevados de glutamato que podem levar à disfunção neuronal

e evita que o neurônio fique exposto a um influxo excessivo de cálcio, um dos mecanismos responsáveis pela morte neuronal. Esta propriedade

faz com que o cloridrato de memantina tenha um efeito neuroprotetor em condições de isquemia4 ou hipóxia5, o que explica sua eficácia em

diferentes estados clínicos, tais como distúrbios motores de origem central (Doença de Parkinson6, paralisia7 cerebral, bexiga8 neurogênica,

demências de várias etiologias).

Justifica ainda as indicações citadas, o fato de que a Doença de Parkinson6, o excesso de estimulação glutamatérgica originada pela hipofunção

dopaminérgica é bloqueado pelo cloridrato de memantina, neutralizando o desequilíbrio da neurotransmissão existente naquela moléstia.


Resultados de estudos clínicos


Um teste clínico numa população de pacientes com doença de Alzheimer9 moderadamente severa a severa (resultados totais de MMSE - Mini

Exame do Estado Mental - pontuação média inicial de 3 a 14) demonstraram efeitos benéficos do tratamento com memantina em comparação

com o placebo10, durante em período de tratamento de 6 meses.

Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado11 e controlado por placebo10, foi incluído um total de 252 pacientes (33% homens, 67% mulheres,

com idade média de 76 anos). A dose utilizada foi de 10 mg de memantina, duas vezes por dia (20mg/dia). Os parâmetros de resultados primários

incluíram a análise do funcionamento global (utilização do CIBIC - Plus [ Clinicians Interview - Based Impression of Change] e da capacidade

funcional (uttilização de ADCS-ADLsev [Activities of Daily Living Inventory]). A cognição12 foi avaliada como um parâmetro secundário de eficácia,

através do SIB (Severe Impairment Battery). Os resultados nestes domínios foram favoráveis para a memantina, em relação ao placebo10 (Análise

dos Casos Obervados (OC) para CIBIC-Plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002).

Após 6 meses a taxa de resposta individuais (resposta definida previamente como a estabilização ou melhora em dois domínios independentes)

foi de 29% para o grupo de memantina a 10% para o grupo de placebo10 (p=0,004).

Utilizando um critério triplo (resposta definida como a estabilização ou melhora em todos os três domínios: cognição12, domínios funcional e

global), existiram 11% de respostas para a memantina e 6% para o placebo10 (p=0,17).


Propriedades farmacocinéticas


Absorção

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100% e não existem indicações de que os alimentos tenham influência

na absorção. (Tmáx após 3 a 8 horas).

Linearidade

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo da dose de 10 a 40 mg.

Distribuição

Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado estável entre 70 e 150 ng/mg (0,5-1 μmol) com variações

interindividuais de grande amplitude.

Quando foram administradas doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média Líquido Céfalo Raquidiano/Soro13 de 0,52. O volume de

distribuição é próximo de 10L/Kg. Cerca de 45% de memantina está associada a proteínas14 plasmáticas.

Biotransformação

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas com a memantina em circulação15 estão presentes como o composto original. Os metabólitos16

principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6-hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano.

Nenhum destes metabólitos16 demonstra atividade antagônica de NMDA. Não foi detectado metabolismo17 de catálise do citocromo P450 in vitro.

Num estudo com 14C-memantina administrada oralmente, uma média de 84% da dose foi recuperada em 20 dias, 99% dos quais por excreção renal18.

Eliminação

A memantina é eliminada de forma monoexponencial com meio vida de eliminação de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal18 normal,

a eliminação total (Cl`) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da eliminação renal18 total é realizada por secreção tubular.

A eliminação renal18 também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas14 de transporte de cátions. A taxa de eliminação

renal18 da memantina em condições de urina19 alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9. A alcalinização da urina19 pode resultar de mudanças

drásticas na dieta ou uma ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.

População de pacientes específicos

Em voluntários idosos com função renal18 normal e reduzida (eliminação de creatinina20 de 50 - 100 ml/min/1,73 m2), foi observada uma correlação

significativa entre a eliminação de creatinina20 e a eliminação renal18 total da memantina.

O efeito de doenças hepáticas21 na farmacocinética da memantina não foi estudado. Uma vez que a memantina é metabolizada apenas em

pequena escala e em metabólitos16 sem atividade antagônica de nmda, não são esperadas alterações farmacocinéticas de relevância clínica

em insuficiências hepáticas21 leves a moderadas.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A uma dose de cloridrato de memantina de 20 mg por dia, os níveis do líquido céfalo raquidiano correspondem ao valor Ki (Ki = constante de

inibição) da memantina, que é de 0,5 μmol no córtex frontal humano.



Dados de Segurança Pré-Clínica

Em estudos de efeitos a curto prazo em ratazanas, a memantina tal como outros antagonistas de NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose22

neuronal (lesões23 de Olney) quando administrada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia24 e outros

sinais25 pré-clínicos precedem a vacuolização e necrose22. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo prazo em roedores

ou não roedores, a relevância clínica destes resultados é desconhecida.

Foram observadas inconsistentemente alterações oculares em estudos de doses tóxicas repetidas em roedores e cães, mas não em macacos.

Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com memantina não revelaram alterações oculares.

Foi observada fosfolipidose nos macrófagos pulmonares26 devido à acumulação de memantina nos lisossomas em roedores. Este efeito é conhecido

em outros medicamentos com propriedades anfiílicas catiônicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada

nos pulmões27. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destes resultados é desconhecida.

Não foi observada genotoxicidade após o teste da memantina em ensaios normais. Não existem indícios de oncogenicidade em estudos vitalícios

em ratos e ratazanas. A memantina não foi teratogênica28 em ratazanas e coelhos, mesmo em doses tóxicas maternas, e não foram observados

efeitos adversos na fertilidade. Nas ratazanas, a redução do crescimento do feto29 foi observada a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente

superiores aos níveis humanos.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
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Complementos

1 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
2 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
3 Demência: Deterioração irreversível e crônica das funções intelectuais de uma pessoa.
4 Isquemia: Insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo a um ou vários tecidos. Suas manifestações dependem do tecido comprometido, sendo a mais frequente a isquemia cardíaca, capaz de produzir infartos, isquemia cerebral, produtora de acidentes vasculares cerebrais, etc.
5 Hipóxia: Estado de baixo teor de oxigênio nos tecidos orgânicos que pode ocorrer por diversos fatores, tais como mudança repentina para um ambiente com ar rarefeito (locais de grande altitude) ou por uma alteração em qualquer mecanismo de transporte de oxigênio, desde as vias respiratórias superiores até os tecidos orgânicos.
6 Doença de Parkinson: Doença degenerativa que afeta uma região específica do cérebro (gânglios da base), e caracteriza-se por tremores em repouso, rigidez ao realizar movimentos, falta de expressão facial e, em casos avançados, demência. Os sintomas podem ser aliviados por medicamentos adequados, mas ainda não se conhece, até o momento, uma cura definitiva.
7 Paralisia: Perda total da força muscular que produz incapacidade para realizar movimentos nos setores afetados. Pode ser produzida por doença neurológica, muscular, tóxica, metabólica ou ser uma combinação das mesmas.

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8 Bexiga: Órgão cavitário, situado na cavidade pélvica, no qual é armazenada a urina, que é produzida pelos rins. É uma víscera oca caracterizada por sua distensibilidade. Tem a forma de pêra quando está vazia e a forma de bola quando está cheia.
9 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..
10 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
11 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
12 Cognição: É o conjunto dos processos mentais usados no pensamento, percepção, classificação, reconhecimento e compreensão para o julgamento através do raciocínio para o aprendizado de determinados sistemas e soluções de problemas.
13 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
14 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
15 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
16 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
17 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
18 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
19 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
20 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
21 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
22 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
23 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
24 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
25 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.

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26 Macrófagos Pulmonares: Fagócitos mononucleares, redondos e granulares, encontrados nos alvéolos dos pulmões. Estas células ingerem pequenas partículas inaladas, resultando em degradação e apresentação do antígeno para células imunocompetentes.

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27 Pulmões: Órgãos do sistema respiratório situados na cavidade torácica e responsáveis pelas trocas gasosas entre o ambiente e o sangue. São em número de dois, possuem forma piramidal, têm consistência esponjosa e medem cerca de 25 cm de comprimento. Os pulmões humanos são divididos em segmentos denominados lobos. O pulmão esquerdo possui dois lobos e o direito possui três. Os pulmões são compostos de brônquios que se dividem em bronquíolos e alvéolos pulmonares. Nos alvéolos se dão as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxigênio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e saída do gás carbônico ou dióxido de carbono (que vem da célula como carboemoglobina) dos capilares para o alvéolo.
28 Teratogênica: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.

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29 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.

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