PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS FLUCONAL

O fluconazol , membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e

específico da síntese fúngica¹ de esteróides.

A administração oral de fluconazol demonstrou atividade numa variedade de modelos animais

com infecção² fúngica¹. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, como infecções³ por

Candida spp., incluindo candidíase⁴ sistêmica em animais imunocomprometidos; com

Cryptococcus neoformans, incluindo infecções³ intracranianas; com Microsporum spp. e com

Trichophyton spp. O fluconazol mostrou atividade em modelos animais contra micoses

endêmicas, incluindo infecções³ com Blastomyces dermatitides, com Coccidioides immitis;

incluindo infecções³ intracranianas e com Histoplasma capsulatum em animais normais ou

imunodeprimidos. Foram relatados casos de superinfecção⁵ por outras espécies de Cândida que

não C. albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida
krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.

O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico⁶ P450.

Uma dose diária de 50 mg de fluconazol por até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações

plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteróides nas mulheres em

idade reprodutiva.

O fluconazol em doses de 200 a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significante os

níveis esteroidais endógenos ou a resposta estimulada do hormônio⁷ adrenocorticotrófico (ACTH)

em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicaram que o

fluconazol em dose única ou doses múltiplas de 50 mg não afeta o metabolismo⁸ da mesma.

- PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de

biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração

intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum,

os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia-vida de

eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são

proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses únicas diárias, são alcançados 90% dos níveis de

equilíbrio (steady state). A administração de uma dose maciça (no primeiro dia) equivalente ao

dobro da dose usual diária atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de

equilíbrio (steady state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do

volume total corpóreo de água. A ligação às proteínas⁹ plasmáticas é baixa (11-12%). O fluconazol

apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis de fluconazol na

saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes com meningite¹⁰ fúngica¹ os

níveis de fluconazol no líquor¹¹ são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos

correspondentes. Altas concentrações de fluconazol na pele¹², acima das concentrações séricas,

foram obtidas no extrato córneo, derme¹³, epiderme¹⁴ e suor écrino. O fluconazol se acumula no

extrato córneo. Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de

fluconazol após 12 dias foi de 73 μg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi

de 5,8 μg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no

extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 μg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração ainda era

de 7,1 μg/g. A concentração de fluconazol nas unhas¹⁵ após 4 meses de dose única semanal de

150 mg foi de 4,05 μg/g em unhas¹⁵ saudáveis e de 1,8 μg/g em unhas¹⁵ infectadas e o fluconazol

ainda era detectável em amostras de unhas¹⁵ 6 meses após o término do tratamento. A principal via

de eliminação é a renal¹⁶, onde cerca de 80% da dose administrada encontra-se na forma

inalterada. O clearance do fluconazol é proporcional ao clearance da creatinina¹⁷. Não há evidência

de metabólitos¹⁸ circulantes. A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a

terapia de dose única em candidíase⁴ vaginal e de dose única diária/semanal para outras

indicações.

Farmacocinética em Idosos

Foi realizado estudo farmacocinético em indivíduos ≥65 anos de idade, recebendo dose única oral

de 50 mg de fluconazol, e com um grupo que recebeu diurético¹⁹ concomitantemente. A coadministração

de diuréticos²⁰ não alterou significativamente a ASC ou a Cmáx do fluconazol. Além

disso, o clearance de creatinina¹⁷ (74 mL/min), a porcentagem de fármaco²¹ inalterado recuperado na

urina²² (0-24 hs, 22%) e o clearance renal¹⁶ de fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os

indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários jovens.

Assim, a alteração da disposição do fluconazol em indivíduos idosos parece estar relacionada à

redução da função renal¹⁶ característica deste grupo. Um comparativo da meia-vida de eliminação

terminal versus o clearance de creatinina¹⁷ de cada indivíduo comparado com a curva prevista de

meia-vida – clearance de creatinina¹⁷ derivado de indivíduos normais e indivíduos com variação no

grau de insuficiência renal²³ indicaram que 21 de 22 indivíduos caíram dentro da curva prevista de

meia-vida – clearance de creatinina¹⁷ (limite de confiança de 95%). Esses resultados são

consistentes com a hipótese de que valores maiores para os parâmetros farmacocinéticos

observados em pacientes idosos comparados aos voluntários jovens normais do sexo masculino

são devido à redução da função renal¹⁶, que é esperada nos pacientes idosos.