CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS CIMAHER

Atualizado em 28/05/2016

Descrição
CIMAher (nimotuzumabe) é um anticorpo1 monoclonal (MAb) humanizado recombinante que reconhece com alta afinidade o Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) humano. É obtido pela inserção das regiões hiper-variáveis ou determinantes complementares do anticorpo1 murino ior egf/r3 em marcadores de imunoglobulina2 humana, apresentando adicionalmente, as regiões constantes das cadeias leves (REI) e pesadas (Eu) de origem humana. Pertence as classe lgG 1, e tem um peso molecular aproximado de 150 Kd. CIMAher (nimotuzumabe) é produzido através do cultivo de células3 superiores não secretoras de mamíferos oriundas de um sistema de células3 hospedeiras de mieloma4 de camundongo bem caracterizado (NOS).


Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação: O Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) é uma glicoproeina de membrana de 170 Kd. Sua atividade intracelular está associada à atividade da proteína tirosina5-quinase específica e sua superexpressão pelas células3 tumorais altera a regulação do ciclo celular (aumentando sua proliferação), bloqueia a apoptose6. promove a angiogenêse, aumenta a motilidade, a adesividade e a capacidade invasiva.

ClMAher (nimotuzumabe) liga-se ao EGFR. bloqueando a ligação de seu ligante natural, e irnibindo o crescimento das células3 tumorais de origem epitelial in vitro e in vivo. Dessa forma, ClMAhera (nimo!uzumabe) possui efeito anti-angiogênico. anti-proliferativo e pró-apoptótico em tumores cque superexpressam o EGFR


Dados pré-clínicos

Citotoxicidade: Estudos avaliaram a citotoxicidade mediada por células3 anticorpo1-dependente – Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxictty (ADCC) - e de citotoxicidade complemento-dependentes - Complement Dependent Cytotoxicity (CDC). A capacidade de ADCC do ClMAher (nimotuzumabe) foi demonstrada numa prova de liberação de 51Cr. usando como alvo uma linhagem celular de adenocarcinoma7 de pulmão8 humano H-125. O ClMAher (nimotuzumabe) foi capaz de fixar, ativar e induzir a lise9 das células3 marcadas quando foi utilizada uma fonte de complemento humano.


Atividade antiproliferativa: ClMAher (nimotuzumabe) demonstrou ação antiproliferativa em linhagens tumorais e em células3 tumorais transplantadas em camundongos por bloqueio do EGFR. O ClMAher (nimotuzumabe) mostrou-se especialmente ativo in vitro em culturas tridimensionais.


Atividade antiangiogênica: CIMAhe, (nimotuzumabe) demonstrou propriedades antiangiogênicas pela inibiçâo da produção dos fatores de crescimento pró-angiogénicos, como VEGF. Testes in vivo avaliando a atividade antitumoral do ClMAher (nimotuzumabe) revelaram uma diminuição significativa na vascularização das amostras tratadas.


Toxicologia aguda e toxicologia subaguda10 de doses repetidas em roedores: Foram realizados estudos utilizando o ClMAher (nimotuzumabe) em doses de até 20 vezes a dose humana máxima proposta. Não foi observado qualquer sinal11 de toxicidade12 em nenhum dos estudos de dose única ou de doses repetidas.


Toxicidade12 de doses repetidas (6 meses) em primatas: Foi feito um estudo em macacos verdes

(Cercopithecus aethiops). Foram administradas doses intravenosas de 1X e 1OX a dose humana ótima. De 200mg (2,86 mglkg), e solução fisiológica13 a 3 grupos de 6 animais, cada grupo contendo 3 animais de cada sexo. A administração da substância em estudo foi feita uma vez por semana durante 26 semanas. Não foi observado qualquer efeito toxicológico que pudesse ser interpretado como sinal11 de efeitos farmacológicos secundários indesejados.


Mutagenicidade/Carcinogenicidade: Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogênico e mutagênico de ClMAher (nimotuzumabe).



Toxicidade12 reprodutiva: Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito de ClMAher (nimotuzumabe) sobre a fertilidade.


Reatividade cruzada: ClMAher (nimotuzumabe) foi estudado em várias amostras de criocortes de uma série de tecidos humanos e mostrou ligar-se essencialmente ao tecido epitelial14, especialmente pele15. que é incluída como controle positivo. Não há reatividade cruzada com tecidos de órgáos vitais (coração16, vasos sanguíneos17, rim18, encéfalo19 e pulmão8) e a ligação ao tecido epitelial14 normal não foi considerado um problema potencial.


Ligação Seletiva: Estudos demonstraram diferentes níveis de reação imuno-histoquímica e distribuição do ClMAher (nimotuzumabe) em diferentes tipos de tumores, dependendo do nível de expressão do receptor.

Os tumores estudados incluíram gliomas, meningeomas, histiocitoma fibroso maligno, neurofibrossarcoma e tumores de mama20, cabeça21 e pescoço22 e ginecológicos. Tumores não epiteliais não demonstraram qualquer reatividade com este anticorpo1 monoclonal.



Biodistribuição: ClMAher (nimotuzumabe) foi avaliado para sua utilização diagnóstica. O produto foi marcado com 99mTc (roedores) ou 188Re (babuínos). Alguns testes foram feitos em ratos com xenoenxertos de células3 tumorais H-125 ou A431. O ClMAher (nimotuzumabe) é depurado rapidamente da circulação23, diminuindo a captação radioativa inespecífica em tecidos normais, como fígado24, pulmões25 e rins26. Nos camundongos com implantes, o ClMAher (nimotuzumabe) marcado mostrou relações tumor27/não tumor27 fortemente positivas nos parâmetros avaliados.

Farmacocinética — Estudos Clínicos

Eliminação: No estudo clínico de fase 1 aberto, de doses crescentes, em pacientes com tumores avançados derivados do tecido epitelial14 foram obtidos parâmetros farmacocinéticos de 10 pacientes. As curvas de desaparecimento plasmático de ClMAhera (nimotuzumabe) ajustaram-se melhor por equação exponencial com meia-vida de elininação (tl/2B) de 62,91 h, 82,60 h, 302,95 h e 304.51 h para a dose de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamente. A área sob a curva de tempo-concentração (AUC28) foi 45 458. 145 931, 573 612 e 635 275 ng/mL.min e a concentração de atividade máxina (Cmáx) foi 27 790, 36 612. 52 713, 57 117 ng/mL para a dose de 50,100, 200 e 400 mg, respectivamente. O volume aparente do compartimento central (Vc) foi 2321,96, 2823,67, 4279,71 e 7173,99 ml e o clearance total de eliminação (Cl) foi 1,08; 0,67; 0,34 e 0,76 (mL/hlg) para a dose de 50, 100, 200 e 400 mg, respectivamenle. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas no clearance para os quatro níveis de dose (P = 0,095. teste de Kruskal-Wallis).

As principais vias de eliminação em humanos são rins26, bexiga29 e trato gastrintestinal. Em 24 horas a excreção urinária média foi de cerca de 22%.


Biodistribuição: Os dados revelaram uma meia-vida efetiva de 2,93 h para o coração16, 3,94 h para o fígado24. 3,20 h para o baço30 e 4,96 h para o resto do organismo. Imagens positivas de tumor27 foram vistas em 4 de 10 pacientes. Os parâmetros laboratoriais (ames e 24 horas após a injeção31) não mostraram alterações significativas, exceto para a glicose32. que se apresentou elevada em um paciente após 24 horas. O fígado24 demonstrou ser o órgão-alvo, com pico de captação 1 h após a injeção31. Fígado24, vesícula biliar33 e baço30 apresentaram os valores mais altos de absorção.


Saturação dos recer1ores de EGFR: Desde as fases iniciais dos estudos das doses diagnósticas e terapêuticas de CIMAher (nimotuzumabe). a droga revelou perfil de segurança muito favorável em doses de até 400 mg (5.71 mg.’kg). A biodistribuição nas doses diagnósticas e nas doses terapêuticas revela os mesmos órgãos-alvo e as mesmas características farmacocinéticas. A análise farmacocinética dos estudos terapêuticos iniciais indica que a saturação dos receptores é obtida com doses iniciais acima de 200 mg e mantida com doses de 200 mg de ClMAher (nimotuzumabe).

- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Um estudo prospectivo34, de braço único. multicêntrico, foi realizado na Alemanha para avaliar a eficácia de nimotuzumabe no tratamento de glioma de alto grau. resistente à quimioterapia35 em crianças e adolescentes na faixa etária de 3 a 20 anos. Todos os pacientes apresentaram progressão da doença durante a terapia primária ou recaída comprovada.

O estudo foi planejado em duas etapas: na primeira seriam incluídos 18 pacientes e uma análise interina seria realizada quando estes 18 pacientes completassem o estudo. Se não houvesse resposta entre os 18 pacientes o estudo seria interrompido por fracasso. Se 3 ou mais dos 18 pacientes respondessem o estudo seria interrompido por comprovação da eficácia. Se um ou 2 dos 18 pacientes respondessem o estudo continuaria até que 47 pacientes fossem incluídos.

Durante o período de indução de 6 semanas todos os pacientes foram tratados com 150 mg/m2 uma vez por semana. Pacientes sem progressão da doença receberam 4 infusóes adicionais de nimotuzurnabe 150 mg/m2 de superfície corporal, uma vez a cada 3 semanas (período de consolidação).

Seis pacientes apresentavam diagnóstico36 de glioblastoma multiforme, 6 pacientes glioma de ponte intrínseco e 7 pacientes astrocitoma anaplásico37. Cinco dos 19 pacientes responderam ao tratamento (26,3%). Portanto, o objetivo primário do estudo foi atingido na primeira etapa e o estudo foi interrompido.

A tabela seguinte mostra o número e a porcentagem de resposta global por tipo de melhor resposta, com um intervalo de confiança (CI) de 95% para as porcentagens, para todos os pacientes de estudo e para o subgrupo de glioma de ponte intrínseco. Pacientes cuja melhor resposta foi progressão da doença também estão no resumo.


Resumo da melhor resposta, global e por tipo de resposta:


Quatro dos cincos pacientes respondedores apresentavam glioma intrínseco. Em 2 dos 3 pacientes com progressão da doença, esta foi confirmada pela segunda avaliação. Entre os respondedores, a duração média da resposta foi de 113.8 dias.

As figuras abaixo mostram a estimativa de Kaplan-Meier para a curva de sobrevida38 livre de progressão e para a curva de sobrevida38 global. O tempo médio de progressão foi de 46 dias (95% CI: [35 dias; 56dias]).


Curva de sobrevida38 livre da doença



Curva do tempo de sobrevida38 até a morte



A gravidade média dos sintomas cardinais39 dos pacientes não alteraram relativamente entre a linha de base e o último valor do paciente durante o estudo na amostragem de análise completa. Entretanto, na média, uma melhora de 2,2 pontos foi observada em 5 pacientes que responderam ao tratamento, e uma piora de 0,6 pontos nos 14 pacientes que não responderam ao tratamento.

Os resultados de eficácia foram geralmente melhores no subgrupo de pacientes com glioma de ponte intrínseco porque a porcentagem de respondedores foi muito maior neste grupo.

A proporção observada de pacientes que responderam (26,3%, Cl 95%: [9,1%; 51,2%]) foi estatisticamente e significativamente maior que o esperado que era de 15%. Três dos 5 pacientes que responderam apresentaram resposta parcial e 2 pacientes estabilização da doença como melhor resposta. Os pacientes com Glioma de ponte intrínseco foram os que mais se beneficiaram do tratamento com nimotuzumabe. O tempo médio para a progressão foi de 46 dias (95% Cl: [35 dias; 56 dias]) e o tempo médio para a morte foi de 116 dias (95% Cl: [73 dias: 284 dias]).

ClMAher (nimotuzumabe) obteve 37,8% de resposta objetiva antitumoral no grupo de pacientes pediátricos tratados. A mediana de sobrevida38 foi de 8,9 meses para os pacientes que evidenciaram resposta antitumoral em comparação com 3,3 meses para os pacientes que não responderam ao tratamento (p < 0,05).


- 3.INDICAÇÕES:

ClMAher (nimotuzumabe) como monoterapia está indicado para pacientes40 pediátricos portadores de astrocitomas de alto grau recorrentes e/ou, refratários41 ao tratamento de cirurgia, à irradiação e à terapia com citostáticos42.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
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Complementos

1 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
2 Imunoglobulina: Proteína do soro sanguíneo, sintetizada pelos plasmócitos provenientes dos linfócitos B como reação à entrada de uma substância estranha (antígeno) no organismo; anticorpo.

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3 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
4 Mieloma: Variedade de câncer que afeta os linfócitos tipo B, encarregados de produzir imunoglobulinas. Caracteriza-se pelo surgimento de dores ósseas, freqüentemente a nível vertebral, anemia, insuficiência renal e um estado de imunodeficiência crônica.
5 Tirosina: É um dos aminoácidos polares, sem carga elétrica, que compõem as proteínas, caracterizado pela cadeia lateral curta na qual está presente um anel aromático e um grupamento hidroxila.
6 Apoptose: Morte celular não seguida de autólise, também conhecida como “morte celular programada“.
7 Adenocarcinoma: É um câncer (neoplasia maligna) que se origina em tecido glandular. O termo adenocarcinoma é derivado de “adeno”, que significa “pertencente a uma glândula” e “carcinoma”, que descreve um câncer que se desenvolveu em células epiteliais.

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8 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
9 Lise: 1. Em medicina, é o declínio gradual dos sintomas de uma moléstia, especialmente de doenças agudas. Por exemplo, queda gradual de febre. 2. Afrouxamento, deslocamento, destruição de aderências de um órgão. 3. Em biologia, desintegração ou dissolução de elementos orgânicos (tecidos, células, bactérias, microrganismos) por agentes físicos, químicos ou enzimáticos.
10 Subaguda: Levemente aguda ou que apresenta sintomas pouco intensos, mas que só se atenuam muito lentamente (diz-se de afecção ou doença).
11 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
12 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
13 Fisiológica: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
14 Tecido epitelial: Tecido epitelial ou epitélio é um tecido constituído por células justapostas, ou seja, intimamente unidas entre si. Sua principal função é revestir a superfície externa do corpo, os órgãos e as cavidades corporais internas. Os epitélios são eficientes barreiras contra a entrada de agentes invasores e a perda de líquidos corporais. Eles têm também funções secretoras, sensoriais e de absorção. O tecido epitelial é um dos quatro tipos de tecidos básicos do nosso organismo, juntamente com os tecidos conjuntivo, muscular e nervoso.

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15 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.

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16 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.

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17 Vasos Sanguíneos: Qualquer vaso tubular que transporta o sangue (artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias).

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18 Rim: Os rins são órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.

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19 Encéfalo: A parte do SISTEMA NERVOSO CENTRAL contida no CRÂNIO. O encéfalo embrionário surge do TUBO NEURAL, sendo composto de três partes principais, incluindo o PROSENCÉFALO (cérebro anterior), o MESENCÉFALO (cérebro médio) e o ROMBENCÉFALO (cérebro posterior). O encéfalo desenvolvido consiste em CÉREBRO, CEREBELO e outras estruturas do TRONCO ENCEFÁLICO (MeSH). Conjunto de órgãos do sistema nervoso central que compreende o cérebro, o cerebelo, a protuberância anular (ou ponte de Varólio) e a medula oblonga, estando todos contidos na caixa craniana e protegidos pela meninges e pelo líquido cefalorraquidiano. É a maior massa de tecido nervoso do organismo e contém bilhões de células nervosas. Seu peso médio, em um adulto, é da ordem de 1.360 g, nos homens e 1.250 g nas mulheres. Embriologicamente, corresponde ao conjunto de prosencéfalo, mesencéfalo e rombencéfalo. Seu crescimento é rápido entre o quinto ano de vida e os vinte anos. Na velhice diminui de peso. Inglês

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20 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.

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21 Cabeça:

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22 Pescoço:
23 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.

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24 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.

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25 Pulmões: Órgãos do sistema respiratório situados na cavidade torácica e responsáveis pelas trocas gasosas entre o ambiente e o sangue. São em número de dois, possuem forma piramidal, têm consistência esponjosa e medem cerca de 25 cm de comprimento. Os pulmões humanos são divididos em segmentos denominados lobos. O pulmão esquerdo possui dois lobos e o direito possui três. Os pulmões são compostos de brônquios que se dividem em bronquíolos e alvéolos pulmonares. Nos alvéolos se dão as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxigênio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e saída do gás carbônico ou dióxido de carbono (que vem da célula como carboemoglobina) dos capilares para o alvéolo.

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26 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
27 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
28 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.

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29 Bexiga: Órgão cavitário, situado na cavidade pélvica, no qual é armazenada a urina, que é produzida pelos rins. É uma víscera oca caracterizada por sua distensibilidade. Tem a forma de pêra quando está vazia e a forma de bola quando está cheia.

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30 Baço:
31 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
32 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.

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33 Vesícula Biliar: Reservatório para armazenar secreção da BILE. Através do DUCTO CÍSTICO, a vesícula libera para o DUODENO ácidos biliares em alta concentração (e de maneira controlada), que degradam os lipídeos da dieta.
34 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.
35 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
36 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
37 Anaplásico: Relativo à anaplasia, ou seja, à perda de diferenciação estrutural que se observa na maioria dos casos de câncer.
38 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
39 Sintomas cardinais: Sintomas principais ou fundamentais.
40 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
41 Refratários: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
42 Citostáticos: Diz-se de substâncias que inibem o crescimento ou a reprodução das células.

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