INFORMAÇÕES TÉCNICAS OXCARBAZEPINA

Farmacodinâmica

Classe terapêutica¹: agente antiepiléptico.

A atividade farmacológica de oxcarbazepina é primariamente manifestada através do metabólito² MHD (monohidróxiderivado) da oxcarbazepina (veja Farmacocinética -  biotransformação). Acredita-se que o mecanismo de ação da oxcarbazepina e MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição da descarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos.

Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e modulação de canais de cálcio voltagem - dependentes ativados pode também contribuir para os efeitos anticonvulsivantes das drogas. Não foram encontradas interações significantes com neurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores.

A oxcarbazepina e seu metabólito² ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a freqüência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesus com implantes de alumínio.

Nenhuma tolerância foi observada (por ex.: atenuação de atividade anticonvulsivante) nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados diariamente por 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com oxcarbazepina ou MHD.

Estudos clínicos

Têm-se dados de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvante e 8 em monoterapia que foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para crises com generalização secundária. Todos os estudos comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas. Dois estudos bem controlados de substituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de drogas antiepilépticas (DAEs) que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína e valproato,  confirmaram  eficácia quando essas  DAEs   foram substituídas por oxcarbazepina. Dois estudos foram conduzidos em crianças, um em terapia adjuvante versus placebo³, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína. A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2400 mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais incluíram mudança na média de freqüência de crise a partir do basal e menor tempo para se obter critérios de efeito preestabelecidos, e a eficácia como monoterapia, foi demonstrada pela porcentagem de pacientes que preencheram os critérios de eficácia. Demonstrou-se que oxcarbazepina tem eficácia semelhante a outras drogas antiepilépticas de primeira linha (por ex.: ácido valpróico, fenitoína e carbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com oxcarbazepina. Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas, que foram tratados com oxcarbazepina, não apresentaram crises por mais de 12 meses de tratamento durante estes estudos.

Farmacocinética

• Absorção

Após a administração oral deste medicamento, a oxcarbazepina é completamente absorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito² farmacologicamente ativo (10-monohidróxi derivado, MHD).

Após a administração de uma dose única de 600 mg de oxcarbazepina em voluntários sadios do sexo masculino sob condições aceleradas, a média do valor de Cmax de MHD foi 34 mcmol/L, o que corresponde ao tmax igual a 4,5 horas. Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma⁴ foi devido à oxcarbazepina inalterada, aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescente foi atribuído aos metabólitos⁵ secundários menores, os quais foram rapidamente eliminados.

A alimentação não tem nenhum efeito na proporção e extensão da absorção da oxcarbazepina, portanto, este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentação.

• Distribuição

Os picos de concentração plasmática são obtidos num período de 4 horas.

O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros. Aproximadamente 40% de MHD liga-se à proteínas⁶ séricas, predominantemente à albumina⁷. A ligação foi independente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante.

A oxcarbazepina e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida.

• Biotransformação

A oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citosólicas no fígado⁸ em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico deste medicamento.

MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido glicurônico.

Quantidades menores (4% da dose) são oxidadas para o metabólito² farmacologicamente inativo (derivado 10,11-dihidróxi, DHD).

• Eliminação

A oxcarbazepina é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos⁵, os quais são principalmente excretados pelos rins⁹. Mais de 95% da dose aparece na urina¹⁰, com menos de 1% como oxcarbazepina inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4% da dose administrada. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina¹⁰ também como glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito² DHD inativo é aproximadamente 3% e a quantidade de conjugados da oxcarbazepina é 13% da dose. A oxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma⁴ com valor aparente de meiavida plasmática entre 1,3 e 2,3 horas. Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é 9,3 ± 1,8 h.

Proporcionalidade da dose

Quando oxcarbazepina é administrada duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2-3 dias. No steady-state (estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2400 mg/dia.

Populações especiais de pacientes

- Crianças

Após a administração de dose única de 5 ou 15 mg/kg, o valor de AUC¹¹ dose ajustada de MHD foi 30% mais baixo em crianças com idade de 2-5 anos do que em crianças com idade de 6-12 anos. Em geral, em crianças com função renal¹² normal, o clearance (depuração) renal¹² de MHD para um peso corpóreo normal é mais alto do que em adultos. Em crianças, foi observada uma redução de 10% a 50% da meia-vida de eliminação de MHD (5 a 9 horas) quando comparada com os adultos (10 horas).

- Sexo

Não têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo em crianças, adultos ou idosos.

- Idosos

Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de oxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC¹¹ de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18-32 anos de idade). As comparações dos clearances (depurações) de creatinina¹³ em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance (depuração) de creatinina¹³. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.

- Insuficiência hepática¹⁴

A farmacocinética e o metabolismo¹⁵ da oxcarbazepina e MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática¹⁴ após dose oral de 900 mg.

Insuficiência hepática¹⁴ leve a moderada não afetou a farmacocinética da oxcarbazepina e MHD. A oxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática¹⁴ grave.

- Insuficiência renal¹⁶

Há uma correlação linear entre o clearance (depuração) de creatinina¹³ e o  clearance (depuração) renal¹² de MHD. Quando a oxcarbazepina é administrada como uma dose única de 300 mg, em pacientes com disfunção renal¹² (clearance de creatinina¹³ < 30 mL/min), a meia-vida de eliminação de MHD é prolongada por 60-90% (16 a 19 horas) com o dobro do aumento na AUC¹¹ correspondente (10 horas).

Dados de segurança pré-clínicos

Dados de estudos pré-clínicos não demonstraram nenhum risco especial para humanos, baseados em estudos de toxicidade¹⁷ após doses repetidas, segurança, farmacologia¹⁸ e genotoxicidade com oxcarbazepina e seu metabólito² farmacologicamente ativo, monohidróxiderivado (MHD).

Evidências de nefrotoxicidade¹⁹ foram notadas em estudo de toxicidade¹⁷ após doses repetidas com ratos, mas não em estudos com cães ou camundongos. Não há relatos de alterações semelhantes em pacientes, a relevância clínica destas descobertas em ratos permanece desconhecida. Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que MHD (e a oxcarbazepina em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidade tardia.

Estudos em animais revelaram efeitos semelhantes aos aumentos na incidência²⁰ de mortalidade²¹ embrionária e retardo no crescimento pré-natal e/ou pós-natal para níveis de doses maternalmente tóxicas. Nestes estava um aumento nas malformações²² fetais em ratos em um dos oito estudos de toxicidade¹⁷ embrionária, que foram conduzidos tanto com oxcarbazepina como com o metabólito² farmacologicamente ativo (MHD), e com uma dose que também mostrou toxicidade¹⁷ materna (veja Gravidez²³ e lactação²⁴).

Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares (ratos) em animais tratados. A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas²⁵; um efeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com oxcarbazepina. Tumores testiculares podem ter sido induzidos por concentrações elevadas de hormônio²⁶ luteinizante. Devido à ausência de tal aumento em humanos, estes tumores são considerados sem relevância clínica. Um pequeno aumento no número de tumores de células²⁷ granulosas do trato genital feminino foi notado em um estudo em ratos. O significado clínico desses tumores observados na vagina²⁸ e colo²⁹ de ratas é, até o presente, desconhecido. Foi proposto que esses são estrógeno³⁰-dependentes, específicos para ratos e irrelevantes para o uso clínico de oxcarbazepina. Estudos para investigar o mecanismo proposto estão sendo iniciados.