INFORMAÇÕES TÉCNICAS OXCARBAZEPINA

Atualizado em 28/05/2016


Farmacodinâmica

Classe terapêutica1: agente antiepiléptico.

A atividade farmacológica de oxcarbazepina é primariamente manifestada através do metabólito2 MHD (monohidróxiderivado) da oxcarbazepina (veja Farmacocinética -  biotransformação). Acredita-se que o mecanismo de ação da oxcarbazepina e MHD seja baseado principalmente no bloqueio de canais de sódio voltagem-dependentes, resultando então na estabilização de membranas neurais hiperexcitadas, inibição da descarga neuronal repetitiva e diminuição da propagação de impulsos sinápticos.

Adicionalmente, aumento na condutância de potássio e modulação de canais de cálcio voltagem - dependentes ativados pode também contribuir para os efeitos anticonvulsivantes das drogas. Não foram encontradas interações significantes com neurotransmissores cerebrais ou sítios receptores moduladores.

A oxcarbazepina e seu metabólito2 ativo (MHD) são anticonvulsivantes potentes e eficazes em animais. Foram eficazes em roedores com crises tônico-clônicas generalizadas e, em menor grau, com crises clônicas, e aboliram ou reduziram a freqüência de crises parciais recorrentes cronicamente em macacos Rhesus com implantes de alumínio.

Nenhuma tolerância foi observada (por ex.: atenuação de atividade anticonvulsivante) nas crises tônico-clônicas quando camundongos e ratos foram tratados diariamente por 5 dias ou 4 semanas respectivamente, com oxcarbazepina ou MHD.

Estudos clínicos

Têm-se dados de 10 estudos duplo-cegos, bem controlados, 2 como terapia adjuvante e 8 em monoterapia que foram conduzidos em pacientes com crises parciais, as quais incluíram subtipos de crises simples, complexas e crises parciais que evoluíram para crises com generalização secundária. Todos os estudos comparativos também incluíram pacientes com crises tônico-clônicas generalizadas. Dois estudos bem controlados de substituição de monoterapia, nos quais os pacientes receberam uma variedade de drogas antiepilépticas (DAEs) que incluíram carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenitoína e valproato,  confirmaram  eficácia quando essas  DAEs   foram substituídas por oxcarbazepina. Dois estudos foram conduzidos em crianças, um em terapia adjuvante versus placebo3, e outro em uma comparação à monoterapia com fenitoína. A eficácia foi demonstrada com doses de 600 mg/dia a 2400 mg/dia em todos os parâmetros de eficácia primária, os quais incluíram mudança na média de freqüência de crise a partir do basal e menor tempo para se obter critérios de efeito preestabelecidos, e a eficácia como monoterapia, foi demonstrada pela porcentagem de pacientes que preencheram os critérios de eficácia. Demonstrou-se que oxcarbazepina tem eficácia semelhante a outras drogas antiepilépticas de primeira linha (por ex.: ácido valpróico, fenitoína e carbamazepina), com perfil de tolerabilidade estatisticamente superior ao da fenitoína, em relação a descontinuações por eventos adversos, sendo que uma proporção de pacientes significativamente maior permaneceu em tratamento com oxcarbazepina. Proporções semelhantes de pacientes com crises tônico-clônicas parciais e generalizadas, que foram tratados com oxcarbazepina, não apresentaram crises por mais de 12 meses de tratamento durante estes estudos.

Farmacocinética

• Absorção

Após a administração oral deste medicamento, a oxcarbazepina é completamente absorvida e extensivamente metabolizada em seu metabólito2 farmacologicamente ativo (10-monohidróxi derivado, MHD).

Após a administração de uma dose única de 600 mg de oxcarbazepina em voluntários sadios do sexo masculino sob condições aceleradas, a média do valor de Cmax de MHD foi 34 mcmol/L, o que corresponde ao tmax igual a 4,5 horas. Em um estudo de balanço de massa em homens, apenas 2% do total de radioatividade no plasma4 foi devido à oxcarbazepina inalterada, aproximadamente 70% foi devido ao MHD, e o remanescente foi atribuído aos metabólitos5 secundários menores, os quais foram rapidamente eliminados.

A alimentação não tem nenhum efeito na proporção e extensão da absorção da oxcarbazepina, portanto, este medicamento pode ser administrado com ou sem alimentação.

• Distribuição

Os picos de concentração plasmática são obtidos num período de 4 horas.

O volume aparente de distribuição do MHD é de 49 litros. Aproximadamente 40% de MHD liga-se à proteínas6 séricas, predominantemente à albumina7. A ligação foi independente da concentração sérica dentro da extensão terapeuticamente relevante.

A oxcarbazepina e o MHD não se ligam à alfa-1-glicoproteína ácida.

• Biotransformação

A oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citosólicas no fígado8 em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico deste medicamento.

MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido glicurônico.

Quantidades menores (4% da dose) são oxidadas para o metabólito2 farmacologicamente inativo (derivado 10,11-dihidróxi, DHD).

• Eliminação

A oxcarbazepina é eliminada do organismo principalmente sob a forma de metabólitos5, os quais são principalmente excretados pelos rins9. Mais de 95% da dose aparece na urina10, com menos de 1% como oxcarbazepina inalterada. A quantidade excretada nas fezes representa menos de 4% da dose administrada. Aproximadamente 80% da dose é excretada na urina10 também como glicuronídeos de MHD (49%) ou como MHD inalterado (27%), enquanto a quantidade do metabólito2 DHD inativo é aproximadamente 3% e a quantidade de conjugados da oxcarbazepina é 13% da dose. A oxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma4 com valor aparente de meiavida plasmática entre 1,3 e 2,3 horas. Por outro lado, a meia-vida plasmática média aparente do MHD é 9,3 ± 1,8 h.

Proporcionalidade da dose

Quando oxcarbazepina é administrada duas vezes ao dia, as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) do MHD são alcançadas dentro de 2-3 dias. No steady-state (estado de equilíbrio) a farmacocinética do MHD é linear e demonstra uma proporcionalidade de dose na extensão de 300 a 2400 mg/dia.

Populações especiais de pacientes

- Crianças

Após a administração de dose única de 5 ou 15 mg/kg, o valor de AUC dose ajustada de MHD foi 30% mais baixo em crianças com idade de 2-5 anos do que em crianças com idade de 6-12 anos. Em geral, em crianças com função renal11 normal, o clearance (depuração) renal11 de MHD para um peso corpóreo normal é mais alto do que em adultos. Em crianças, foi observada uma redução de 10% a 50% da meia-vida de eliminação de MHD (5 a 9 horas) quando comparada com os adultos (10 horas).

- Sexo

Não têm sido observadas diferenças na farmacocinética relacionadas ao sexo em crianças, adultos ou idosos.

- Idosos

Após a administração de dose única (300 mg) e múltiplas doses (600 mg/dia) de oxcarbazepina em voluntários idosos (60 a 82 anos de idade) as concentrações plasmáticas máximas e valores AUC de MHD foram 30% a 60% mais altos do que em voluntários jovens (18-32 anos de idade). As comparações dos clearances (depurações) de creatinina12 em voluntários jovens e idosos indicam que a diferença foi em virtude das reduções relacionadas à idade no clearance (depuração) de creatinina12. Não é necessária nenhuma recomendação especial de dose, porque as doses terapêuticas são individualmente ajustadas.

- Insuficiência hepática13

A farmacocinética e o metabolismo14 da oxcarbazepina e MHD foram avaliados em voluntários sadios e em indivíduos com insuficiência hepática13 após dose oral de 900 mg.

Insuficiência hepática13 leve a moderada não afetou a farmacocinética da oxcarbazepina e MHD. A oxcarbazepina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática13 grave.

- Insuficiência renal15

Há uma correlação linear entre o clearance (depuração) de creatinina12 e o  clearance (depuração) renal11 de MHD. Quando a oxcarbazepina é administrada como uma dose única de 300 mg, em pacientes com disfunção renal11 (clearance de creatinina12 < 30 mL/min), a meia-vida de eliminação de MHD é prolongada por 60-90% (16 a 19 horas) com o dobro do aumento na AUC correspondente (10 horas).

Dados de segurança pré-clínicos

Dados de estudos pré-clínicos não demonstraram nenhum risco especial para humanos, baseados em estudos de toxicidade16 após doses repetidas, segurança, farmacologia17 e genotoxicidade com oxcarbazepina e seu metabólito2 farmacologicamente ativo, monohidróxiderivado (MHD).

Evidências de nefrotoxicidade18 foram notadas em estudo de toxicidade16 após doses repetidas com ratos, mas não em estudos com cães ou camundongos. Não há relatos de alterações semelhantes em pacientes, a relevância clínica destas descobertas em ratos permanece desconhecida. Testes imunoestimulatórios em camundongos mostraram que MHD (e a oxcarbazepina em menor extensão) pode induzir uma hipersensibilidade tardia.

Estudos em animais revelaram efeitos semelhantes aos aumentos na incidência19 de mortalidade20 embrionária e retardo no crescimento pré-natal e/ou pós-natal para níveis de doses maternalmente tóxicas. Nestes estava um aumento nas malformações21 fetais em ratos em um dos oito estudos de toxicidade16 embrionária, que foram conduzidos tanto com oxcarbazepina como com o metabólito2 farmacologicamente ativo (MHD), e com uma dose que também mostrou toxicidade16 materna (veja Gravidez22 e lactação23).

Nos estudos de carcinogenicidade, foram induzidos tumores hepáticos (ratos e camundongos) e tumores testiculares (ratos) em animais tratados. A ocorrência de tumores hepáticos foi atribuída à indução de enzimas microssômicas hepáticas24; um efeito indutivo que, embora não possa ser excluído, é fraco ou ausente em pacientes tratados com oxcarbazepina. Tumores testiculares podem ter sido induzidos por concentrações elevadas de hormônio25 luteinizante. Devido à ausência de tal aumento em humanos, estes tumores são considerados sem relevância clínica. Um pequeno aumento no número de tumores de células26 granulosas do trato genital feminino foi notado em um estudo em ratos. O significado clínico desses tumores observados na vagina27 e colo28 de ratas é, até o presente, desconhecido. Foi proposto que esses são estrógeno29-dependentes, específicos para ratos e irrelevantes para o uso clínico de oxcarbazepina. Estudos para investigar o mecanismo proposto estão sendo iniciados.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
2 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
3 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
4 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
5 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
6 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
7 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
8 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
9 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
10 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
11 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
12 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
13 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
14 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
15 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
16 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
17 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
18 Nefrotoxicidade: É um dano nos rins causado por substâncias químicas chamadas nefrotoxinas.
19 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
20 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
21 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
22 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
23 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
24 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
25 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
26 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
27 Vagina: Canal genital, na mulher, que se estende do ÚTERO à VULVA. (Tradução livre do original
28 Colo: O segmento do INTESTINO GROSSO entre o CECO e o RETO. Inclui o COLO ASCENDENTE; o COLO TRANSVERSO; o COLO DESCENDENTE e o COLO SIGMÓIDE.
29 Estrógeno: Grupo hormonal produzido principalmente pelos ovários e responsáveis por numerosas ações no organismo feminino (indução da primeira fase do ciclo menstrual, desenvolvimento dos ductos mamários, distribuição corporal do tecido adiposo em um padrão feminino, etc.).

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