INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS OXCARBAZEPINA

Inibição enzimática

A oxcarbazepina foi avaliada em microssomos do fígado¹ humano para determinar sua capacidade de inibição da maioria das enzimas citocromo P450 responsável pelo metabolismo² de outras drogas. Os resultados demonstraram que a oxcarbazepina e seu metabólito³ farmacologicamente ativo (o monohidróxi derivado, MHD) inibe a CYP2C19. Portanto, surgiram interações quando altas doses de oxcarbazepina foram administradas junto com drogas que são metabolizadas pelo CYP2C19 (por ex.: fenobarbital, fenitoína). Em alguns pacientes tratados com oxcarbazepina e drogas metabolizadas via CYP2C19, uma redução das drogas co-administradas pode ser necessária. Em microssomos do fígado¹ humano, oxcarbazepina e MHD têm pequena ou nenhuma capacidade de inibir as funções das seguintes enzimas: CYP 1A2 ,  CYP 2A6 ,  CYP 2C9 ,  CYP 2D6 ,  CYP 2 E 1 ,  CYP 4A9   e CYPP4A11.

Indução enzimática

A oxcarbazepina e MHD induzem in vitro e in vivo, os citocromos CYP3A4 e CYP3A5 responsáveis pelo metabolismo² de antagonistas de diidropiridina cálcica, contraceptivos orais e DAEs (por ex.: carbamazepina) resultando em uma concentração plasmática reduzida destes fármacos (veja a seguir).

In vitro, MHD é um fraco indutor da UDP-glucuronil transferase e, portanto, in vivo é improvável obter um efeito sobre drogas que são eliminadas principalmente por conjugação através das UDP-glucuronil transferases (por ex.: ácido valpróico, lamotrigina).

Em vista do fraco potencial de indução da oxcarbazepina e MHD, uma dose elevada de drogas concomitantemente usadas que são metabolizadas via CYP3A4 ou via conjugação (UDPGT), pode ser necessária. No caso de descontinuação do tratamento com oxcarbazepina, uma redução da dose do medicamento concomitante pode ser necessária.

Estudos de indução conduzidos com hepatócitos humanos confirmaram que oxcarbazepina e MHD são fracos indutores de isoenzimas das sub-famílias CYP2B e 3A4. O potencial de indução da oxcarbazepina/MHD em outras isoenzimas CYP não é conhecida.

Drogas antiepilépticas

O potencial de interações entre oxcarbazepina e outras drogas antiepilépticas (DAEs) foi avaliado em estudos clínicos. O efeito destas interações na AUCs e Cmin estão resumidos na tabela abaixo:

Resumo das interações de drogas antiepilépticas com oxcarbazepina

In vivo, os níveis plasmáticos de fenitoína aumentaram para até 40% quando a oxcarbazepina foi administrada em doses acima de 1200 mg/dia.

Entretanto, a administração de doses de oxcarbazepina maiores do que 1200 mg/dia durante terapia adjuvante pode requerer uma diminuição na dose de fenitoína. Entretanto, o aumento no nível de fenobarbital é pequeno (15%) quando administrado com oxcarbazepina.

Indutores fortes de enzimas citocromo P450 (por ex.: carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) têm mostrado diminuir o nível plasmático de MHD (29-40%). Não foi observada auto-indução com oxcarbazepina.

Contraceptivos hormonais

A oxcarbazepina demonstrou ter uma influência nos dois componentes de um contraceptivo oral, etinilestradiol (EE) e levonorgestrel (LNG). As médias dos valores de AUC⁴ de EE e LNG diminuíram para 48-52% e 32-52%, respectivamente. Não foram conduzidos estudos com outros contraceptivos orais ou implantes. Entretanto, o uso concomitante de oxcarbazepina com contraceptivos hormonais pode tornar esses contraceptivos ineficazes (veja Precauções e Advertências).

Antagonistas de Cálcio

Após uma co-administração repetida de oxcarbazepina, os valores de felodipino foram reduzidos em 28%. Entretanto, os níveis plasmáticos permaneceram na extensão da terapia recomendada. Por outro lado, verapamil produziu um decréscimo de 20% dos níveis plasmáticos de MHD.

Este decréscimo nos níveis plasmáticos de MHD não é considerado clinicamente relevante.

Outras interações medicamentosas

A cimetidina, eritromicina e dextropropoxifeno não tiveram efeito sobre a farmacocinética de MHD, enquanto viloxazina produziu mudanças mínimas no nível plasmático de MHD (cerca de 10% mais alto após co-administrações repetidas). Resultados com varfarina não mostraram evidência de interações com dose única nem com doses repetidas de oxcarbazepina. Teoricamente (com relação à estrutura de antidepressivos tricíclicos) não é recomendado o uso de oxcarbazepina em combinação com inibidores da monoaminoxidase⁵ (IMAOs). Pacientes em terapia com antidepressivo tricíclico foram incluídos em estudos clínicos e nenhuma interação relevante tem sido observada. A combinação de lítio e oxcarbazepina pode causar aumento da neurotoxicidade.