RESULTADOS DE EFICÁCIA ABILIFY

Esquizofrenia¹

A eficácia de ABILIFY no tratamento de esquizofrenia¹ foi avaliada em cinco estudos de curta duração (4 e 6 semanas), controlados por placebo², em pacientes hospitalizados com recidiva³ aguda, os quais predominantemente atendiam os critérios do DSM-III/IV para esquizofrenia¹. Quatro dos cinco estudos foram capazes de distinguir aripiprazol do placebo², exceto por um estudo (o menor). Três desses estudos também incluíam um grupo de controle ativo consistindo em risperidona (um estudo) ou haloperidol (dois estudos). No entanto, eles não foram desenhados para permitir uma comparação entre ABILIFY e os comparadores ativos.

Nos quatro estudos positivos para ABILIFY, quatro medidas primárias foram utilizadas para avaliar os sinais⁴ e sintomas⁵ psiquiátricos. A Escala da Síndrome⁶ Positiva e Negativa (PANSS) é um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral utilizados para avaliar os efeitos do tratamento sobre a esquizofrenia¹. A subescala positiva da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas⁵ positivos de esquizofrenia¹ (delírios, desorganização conceitual, comportamento alucinatório, excitação, grandiosidade, desconfiança/perseguição e hostilidade).

A subescala negativa da PANSS é um subconjunto de itens na PANSS que classifica sete sintomas⁵ negativos de esquizofrenia¹ (embotamento⁷ afetivo, apatia⁸, relacionamento insatisfatório, afastamento social passivo, dificuldade de pensamento abstrato, falta de espontaneidade/fluência no discurso, pensamento estereotipado). A avaliação da Impressão Clínica Global (CGI) reflete a impressão de um observador qualificado e totalmente familiar com manifestações de esquizofrenia¹ acerca do estado clínico geral do paciente.

Em um estudo de quatro semanas (n= 414) para comparação de duas doses fixas de ABILIFY (15 mg/dia ou 30 mg/dia) ao placebo², as doses de ABILIFY foram superiores  ao placebo² na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e classificação de gravidade da CGI. Além disso, a dose de 15 mg foi superior ao placebo² na subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de quatro semanas (n= 404) para comparação de duas doses fixas de ABILIFY (20 mg/dia ou 30 mg/dia) ao placebo², as doses de ABILIFY foram superiores ao placebo² na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS, subescala negativa da PANSS e classificação de gravidade da CGI.

Em um estudo de seis semanas (n= 420) para comparação de três doses fixas de ABILIFY (10 mg/dia, 15 mg/dia ou 20 mg/dia) ao placebo², as doses de ABILIFY foram superiores ao placebo² na classificação total da PANSS, subescala positiva da PANSS e subescala negativa da PANSS.

Em um estudo de seis semanas (n= 367) para comparação de três doses fixas de ABILIFY (2 mg/dia, 5 mg/dia ou 10 mg/dia) ao placebo², a dose de 10 mg de ABILIFY foi superior ao placebo² na classificação total da PANSS, a medição primária do resultado do estudo. As doses de 2 mg e 5 mg não demonstraram superioridade ao placebo² na medição primária do resultado.

Em um quinto estudo, um estudo de quatro semanas (n= 103) para comparação de ABILIFY na faixa entre 5 mg/dia e 30 mg/dia ao placebo², o ABILIFY foi diferente do  placebo² de forma significativa apenas em uma análise de pacientes responsivos com base na classificação de gravidade da CGI, um resultado primário para aquele estudo.

Desta maneira, a eficácia das doses diárias de 10 mg, 15 mg, 20 mg e 30 mg foi estabelecida em dois estudos para cada dose. Entre essas doses, não houve evidência de que os grupos de doses mais altas ofereceram qualquer vantagem sobre o grupo de dose mais baixa desses estudos.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferenciada com relação à idade, sexo ou raça.

Um estudo de longo prazo incluiu 310 pacientes hospitalizados ou ambulatoriais que atendiam os critérios do DSM-IV para esquizofrenia¹ e que eram estáveis com relação ao histórico e aos sintomas⁵ com o uso de outros medicamentos antipsicóticos pelo período de 3 meses ou mais. Esses pacientes tiveram seus medicamentos antipsicóticos descontinuados e foram randomizados para 15 mg/dia de ABILIFY ou placebo² por até 26 semanas de observação para recidiva³. A recidiva³ durante a fase duplo-cega foi definida como uma pontuação de melhora da CGI ≥ 5 (piora mínima), pontuações ≥ 5 (moderadamente grave) nos itens de hostilidade ou atitude não cooperativa da PANSS, ou aumento ≥ 20% na pontuação total da PANSS. Os pacientes que receberam 15 mg/dia de ABILIFY apresentaram um tempo significativamente maior até a recidiva³ nas 26 semanas subsequentes, em comparação àqueles que receberam placebo².

Transtorno Bipolar

Monoterapia

A eficácia de ABILIFY no tratamento agudo⁹ de episódios maníacos foi estabelecida em quatro estudos de três semanas controlados por placebo² em pacientes hospitalizados que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com episódios de mania ou mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem traços psicóticos, e dois dos estudos incluíram também pacientes cicladores rápidos ou não.

O instrumento primário utilizado na avaliação de sintomas⁵ maníacos foi a escala de classificação de sintomas⁵ maníacos Y-MRS (Young Mania Rating Scale), uma escala com 11 itens para classificação clínica utilizada tradicionalmente na avaliação do grau de sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, euforia, fala, atividade aumentada, interesse sexual, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento, aparência e discernimento) em uma variação entre 0 (sem traços maníacos) e 60 (pontuação máxima). Um instrumento secundário fundamental foi a classificação da Impressão Clínica Global - Bipolar (CGI-BP).

Em quatro estudos positivos de três semanas, controlados por placebo² (n= 268; n= 248;n= 480; n= 485), os quais avaliaram ABILIFY na faixa entre 15 mg e 30 mg uma vez ao dia (com uma dose inicial de 15 mg/dia em dois estudos e 30 mg/dia nos outros dois estudos), ABILIFY foi superior ao placebo² na redução da pontuação total da Y-MRS e da pontuação da Escala de Gravidade da Doença pela CGI-BP (mania). Em dois estudos com uma dose inicial de 15 mg/dia, 48% e 44% dos pacientes recebiam 15 mg/dia no endpoint. Em dois estudos com uma dose inicial de 30 mg/dia, 86% e 85% dos pacientes recebiam 30 mg/dia no endpoint.

Foi conduzido um estudo em pacientes que atendiam os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I com um episódio maníaco ou misto recente, que haviam sido estabilizados no ABILIFY aberto e que mantiveram uma resposta clínica por, no mínimo, seis semanas. A primeira fase desse estudo foi um período de estabilização aberta no qual pacientes hospitalizados e ambulatoriais foram estabilizados clinicamente e então mantidos em ABILIFY aberto (15 mg/dia ou 30 mg/dia, com uma dose inicial de 30 mg/dia) por, no mínimo, seis semanas consecutivas. 161 pacientes ambulatoriais foram randomizados a seguir de maneira duplo-cega para a mesma dose de ABILIFY recebida enquanto estavam no final do período de estabilização e manutenção, ou para placebo². Eles foram então monitorados quanto a recidivas¹⁰ maníacas ou depressivas. Durante a fase de randomização, o ABILIFY foi superior ao placebo² no tempo até o número de recidivas¹⁰ afetivas combinadas (maníacas e depressivas), desfechos primários para esse estudo. A maioria dessas recidivas¹⁰ foi decorrente mais de sintomas⁵ maníacos do que de depressivos. Não há dados suficientes para saber se ABILIFY é eficaz em retardar o tempo até a ocorrência de depressão em pacientes com transtorno bipolar do tipo I.

Um exame dos subgrupos de população não revelou nenhuma evidência clara de resposta diferencial com relação à idade e sexo; no entanto, houve quantidade insuficiente de pacientes de cada um dos grupos étnicos para avaliar de forma adequada as diferenças intergrupais.

Terapia Adjuntiva

A eficácia de ABILIFY adjuntiva com lítio ou valproato concomitantes no tratamento de episódios maníacos ou mistos foi estabelecida em um estudo de seis semanas, controlado por placebo² (n= 384), com uma fase de duas semanas de monoterapia com introdução de estabilizador de humor em pacientes adultos que atendem os critérios do DSM-IV para transtorno bipolar do tipo I. Esse estudo incluiu pacientes com episódios maníacos ou mistos, e com ou sem traços psicóticos.

Os pacientes foram introduzidos no lítio (0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L) ou valproato (50 μg/mL a 125 μg/mL) abertos a níveis séricos terapêuticos e permaneceram em doses estáveis por duas semanas. No final de duas semanas, os pacientes que demonstravam resposta inadequada (melhora na pontuação total da Y-MRS ≥16 e ≤25%) a lítio ou valproato foram randomizados para receber aripiprazol (15 mg/dia ou elevação para 30 mg/dia logo no dia 7) ou placebo² como terapia adjuntiva ao lítio ou valproato abertos.

Na fase controlada por placebo² de seis semanas, o ABILIFY adjuntivo iniciado a 15 mg/dia com lítio ou valproato concomitante (em uma faixa terapêutica¹¹ de 0,6 mEq/L a 1,0 mEq/L ou 50 μg/mL a 125 μg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato com placebo² adjuntivo na redução da pontuação total da Y-MRS e na pontuação da Gravidade da Enfermidade pela CGI-BP (mania). 71% dos pacientes que receberam valproato concomitantemente e 62% pacientes que receberam lítio da mesma forma estavam na dose de 15 mg/dia no endpoint de seis semanas.