ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ABILIFY
Uso em pacientes idosos com psicose1 associada à demência2
- Aumento da mortalidade3 em pacientes idosos com psicose1 associada à demência2
Os pacientes idosos com psicose1 associada à demência2 tratados com drogas antipsicóticas correm maior risco de morte. Análises de dezessete estudos controlados por placebo4 (duração modal de dez semanas) basicamente em pacientes que recebiam drogas antipsicóticas atípicas revelou risco de morte em pacientes tratados com drogas de 1,6 a 1,7 vezes maior que em pacientes tratados com placebo4. Apesar das causas das mortes serem variadas, a maioria dos óbitos pareceu ser de natureza cardiovascular (como insuficiência cardíaca5, morte súbita) ou infecciosa (como pneumonia6). O ABILIFY (aripiprazol) não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose1 associada à demência2.
- Eventos adversos cardiovasculares, incluindo AVC (Acidente Vascular Cerebral7)
Em estudos clínicos controlados por placebo4 (estudo de duas doses variáveis e uma fixa) de psicose1 associada à demência2, houve uma incidência8 elevada de eventos adversos cardiovasculares (como AVC, ataque isquêmico9 transitório), incluindo fatalidades, em pacientes tratados com aripiprazol (idade média: 84 anos; faixa: 78-88 anos). No estudo de dose fixa, houve uma relação de resposta à dose estatisticamente significativa para os eventos adversos cerebrovasculares em pacientes tratados com aripiprazol. O aripiprazol não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose1 associada à demência2.
- Experiência de segurança em pacientes idosos com psicose1 associada ao Mal de Alzheimer10
Em três estudos de dez semanas e controlados por placebo4 de aripiprazol em pacientes idosos com psicose1 associada ao mal de Alzheimer10 (n= 938; idade média: 82,4 anos; faixa: 56-99 anos), os eventos adversos emergentes do tratamento que foram relatados com uma incidência8 ≥ 3% e incidência8 com o aripiprazol no mínimo duas vezes maior que com placebo4 foram letargia11 [placebo4 2%, aripiprazol 5%], sonolência (incluindo sedação12) [placebo4 3%, aripiprazol 8%] e incontinência13 (principalmente incontinência urinária14) [placebo4 1%, aripiprazol 5%], salivação excessiva [placebo4 0%, aripiprazol 4%] e tontura15 [placebo4 1%, aripiprazol 4%].
A segurança e a eficácia de ABILIFY no tratamento de pacientes com psicose1 associada à demência2 não foram estabelecidas. Se for decidido tratar tais pacientes com ABILIFY, deve-se ter cautela, especialmente quanto à ocorrência de dificuldade em engolir ou sonolência excessiva, o que poderia levar a ferimentos ou aspiração acidental.
Síndrome16 Neuroléptica Maligna (SNM)
Um complexo de sintomas17 potencialmente fatal ocasionalmente chamado de Síndrome16 Neuroléptica Maligna (SNM) pode ocorrer com a administração de drogas antipsicóticas, incluindo aripiprazol. Casos raros de SNM ocorreram durante o tratamento com aripiprazol na base de dados clínica mundial. As manifestações clínicas da SNM são hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial18 irregular, taquicardia19, diaforese20 e arritmia21 cardíaca). Sinais22 adicionais podem incluir creatinofosfoquinase elevada, mioglobinúria (rabdomiólise23) e insuficiência renal24 aguda.
A avaliação diagnóstica dos pacientes com essa síndrome16 é complicada. Ao se chegar a um diagnóstico25, é importante excluir casos em que a apresentação clínica inclua enfermidades médicas sérias (como pneumonia6 e infecção26 sistêmica) e sinais22 e sintomas17 extrapiramidais (SEP) não tratados ou tratados de forma inadequada. Outras considerações importantes no diagnóstico25 diferencial incluem toxicidade27 anticolinérgica central, intermação, febre28 medicamentosa e patologia29 do sistema nervoso central30.
O tratamento da SNM deve incluir: 1) descontinuação imediata de drogas antipsicóticas e outras drogas não essenciais à terapia concomitante; 2) tratamento sintomático31 intensivo e monitoramento médico; e 3) tratamento de quaisquer problemas médicos sérios concomitantes para os quais haja tratamentos específicos. Não há consenso quanto a regimes de tratamento farmacológico específicos para SNM não complicada.
Se um paciente precisar tratamento com droga antipsicótica após se recuperar da SNM, deve-se considerar com cautela a reintrodução de terapia. O paciente deve ser monitorado cuidadosamente, já que recidivas32 de SNM têm sido relatadas.
Discinesia Tardia33
A síndrome16 de movimentos discinéticos potencialmente involuntários e irreversíveis pode ser desenvolvida por pacientes tratados com drogas antipsicóticas. Apesar de aparentemente haver maior prevalência34 dessa síndrome16 entre idosos, especialmente mulheres idosas, é impossível confiar em estimativas de prevalência34 para prever, na introdução do tratamento antipsicótico, quais pacientes tem maior chance de desenvolver a síndrome16. É desconhecido se produtos medicamentosos antipsicóticos diferem quanto ao potencial de causar discinesia tardia33.
Acredita-se que o risco de desenvolver discinesia tardia33 e a possibilidade de que ela se torne irreversível aumenta conforme a duração do tratamento e a dose total acumulada de drogas antipsicóticas administradas ao paciente aumentem. No entanto, embora menos comumente, a síndrome16 pode se desenvolver após períodos de tratamento relativamente curtos a doses baixas.
Não há tratamentos conhecidos para casos estabelecidos de discinesia tardia33, apesar de que a síndrome16 pode diminuir parcial ou completamente se o tratamento antipsicótico for interrompido. Por si só, o tratamento antipsicótico pode, no entanto, suprimir total ou parcialmente os sinais22 e sintomas17 da síndrome16 e, assim, mascarar o processo subjacente. O efeito que a supressão sintomática35 possui no processo de longo prazo da síndrome16 é desconhecido.
Dadas essas considerações, o ABILIFY deve ser prescrito de forma que seja mais provável minimizar a ocorrência de discinesia tardia33. O tratamento antipsicótico crônico36 deve ser geralmente reservado a pacientes que sofrem de uma enfermidade crônica (1) que se sabe que seja responsiva a drogas antipsicóticas e (2) para os quais tratamentos alternativos, igualmente eficazes, mas possivelmente menos danosos, não estejam disponíveis ou não sejam adequados. Em pacientes que necessitem de tratamento crônico36, a menor dose e a menor duração do tratamento que produza uma resposta clínica satisfatória devem ser buscadas. A necessidade de tratamento contínuo deve ser reavaliada periodicamente.
Se aparecerem sinais22 e sintomas17 de discinesia tardia33 em um paciente que esteja recebendo ABILIFY, a descontinuação da droga deve ser considerada. No entanto, alguns pacientes talvez precisem do tratamento com ABILIFY, independentemente da presença da síndrome16.
Hiperglicemia37 e Diabetes Mellitus38
Foi relatada hiperglicemia37, em alguns casos extrema e associada à cetoacidose ou coma39 hiperosmolar40 ou morte, em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos. Houve poucos relatos de hiperglicemia37 em pacientes tratados com ABILIFY [vide REAÇÕES ADVERSAS]. Apesar de menos pacientes terem sido tratados com ABILIFY, não é conhecido se essa experiência mais limitada é a única razão para a falta de relatos desse tipo. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades da glicose41 é complicada pela possibilidade de um risco elevado subjacente de diabetes mellitus38 em pacientes com esquizofrenia42 e uma incidência8 elevada de diabetes mellitus38 na população em geral. Dados esses aspectos conflitantes, a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à hiperglicemia37 não é totalmente compreendida. No entanto, estudos epidemiológicos que não incluíam ABILIFY sugerem um risco elevado de eventos adversos emergentes do tratamento e relacionados à hiperglicemia37 em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos incluídos nesses estudos.
Em virtude de ABILIFY não ser comercializado no momento em que esses estudos foram realizados, não se sabe se ABILIFY está associado a esse risco elevado.
Estimativas precisas de risco para eventos adversos relacionados à hiperglicemia37 em pacientes tratados com antipsicóticos atípicos não estão disponíveis.
Pacientes com diagnóstico25 estabelecido de diabetes mellitus38 que começaram a receber antipsicóticos atípicos devem ser monitorados regularmente quanto à piora do controle glicêmico. Pacientes com fatores de risco para diabetes mellitus38 (como obesidade43, histórico familiar de diabetes44) que estejam dando início ao tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose41 sérica em jejum no início do tratamento e periodicamente durante o tratamento. Todos os pacientes tratados com antipsicóticos atípicos devem ser monitorados quanto a sintomas17 de hiperglicemia37, incluindo polidipsia45, poliúria46, polifagia47 e fraqueza. Pacientes que desenvolverem sintomas17 de hiperglicemia37 durante o tratamento com antipsicóticos atípicos devem se submeter a testes de glicose41 sérica em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia37 foi resolvida quando o antipsicótico atípico foi descontinuado. No entanto, alguns pacientes precisaram continuar o tratamento antidiabético, apesar da descontinuação da droga suspeita.
Hipotensão48 Ortostática
O aripiprazol pode causar hipotensão48 ortostática possivelmente em virtude de seu antagonismo ao receptor α1-adrenérgico49. A incidência8 de eventos relacionados à hipotensão48 ortostática em estudos de curta duração e controlados por placebo4 em pacientes adultos recebendo ABILIFY oral (n= 2467) incluiu (incidência8 com aripiprazol, incidência8 com placebo4): hipotensão48 ortostática (1%, 0,3%), tontura15 postural (0,5%, 0,3%) e síncope50 (0,5%, 0,4%).
A incidência8 de uma alteração ortostática significativa na pressão arterial18 (definida como uma redução na pressão arterial sistólica51 ≥ 20 mmHg acompanhada de uma elevação na frequência cardíaca ≥ 25 em comparação entre a posição em pé e a posição supina) para o aripiprazol não foi significativamente diferente do placebo4 (incidência8 com aripiprazol, incidência8 com placebo4) em pacientes adultos tratados com aripiprazol oral (4%, 2%).
O aripiprazol deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (histórico de infarto do miocárdio52 ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca5 ou anormalidades da condução), doença cerebrovascular53 ou condições que poderiam predispor os pacientes à hipotensão48 (desidratação54, hipovolemia55 e tratamento com medicamentos anti-hipertensivos).
Leucopenia56, Neutropenia57 e Agranulocitose58
Efeito da classe: em estudos clínicos e/ou experiência pós-comercialização, têm sido relatados eventos de leucopenia56/neutropenia57 relacionados temporariamente a agentes antipsicóticos, incluindo ABILIFY. Também foi relatada agranulocitose58.
Fatores de risco possíveis para leucopenia56/neutropenia57 incluem contagem de leucócitos59 (WBC) preexistente baixa e histórico de leucopenia56/neutropenia57 induzidas pela droga. Pacientes com histórico de WBC baixa clinicamente significativa ou leucopenia56/neutropenia57 induzidas pela droga devem ter seu hemograma completo (CBC) monitorado frequentemente durante os primeiros meses de terapia e a descontinuação de ABILIFY deve ser considerada ao primeiro sinal60 de queda clinicamente significativa na WBC na ausência de outros fatores causais. Pacientes com neutropenia57 clinicamente significativa devem ser monitorados cuidadosamente quanto à febre28 ou outros sinais22 ou sintomas17 de infecção26 e tratados imediatamente, se tais sintomas17 ou sinais22 ocorrerem. Pacientes com neutropenia57 grave (contagem absoluta de neutrófilos61 <1000/mm3) devem descontinuar ABILIFY e ter sua WBC monitorada até a recuperação.
Convulsões
Em estudos de curto prazo e controlados por placebo4, convulsões ocorreram em 0,1% (3/2467) dos pacientes adultos tratados com aripiprazol oral. Como ocorre com outras drogas antipsicóticas, o aripiprazol deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de convulsões ou com condições que reduzam o limiar convulsivo, como no caso de demência2 de Alzheimer10. Condições que reduzam o limiar convulsivo podem ser mais predominantes em uma população com idade a partir de 65 anos.
Potencial para comprometimento cognitivo62 ou motor
ABILIFY, como outros antipsicóticos, pode comprometer potencialmente as habilidades de julgamento, pensamento ou motoras. Por exemplo, em estudos de curto prazo e controlados por placebo4, a sonolência (incluindo sedação12) foi relatada em pacientes adultos (n= 2467) tratados com ABILIFY oral (incidência8 com aripiprazol: 11%, incidência8 com placebo4: 6%). A sonolência (incluindo sedação12) levou à descontinuação em 0,3% (8/2467) dos pacientes adultos que recebiam ABILIFY em estudos de curto prazo e controlados por placebo4.
Apesar da incidência8 de aumento relativamente modesta desses eventos em comparação ao placebo4, os pacientes devem ser alertados sobre o risco de operar máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que eles tenham certeza razoável de que a terapia com ABILIFY não os afeta de modo adverso.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Regulação da temperatura corporal
A perda da habilidade do corpo em reduzir a temperatura corporal central tem sido atribuída a agentes antipsicóticos. Recomenda-se atenção adequada na prescrição de aripiprazol para pacientes63 que passarão por situações que possam contribuir para uma elevação na temperatura corporal central (como exercício extenuante, exposição a calor extremo, administração concomitante de medicamento com atividade anticolinérgica, ou sujeição à desidratação54) [vide REAÇÕES ADVERSAS].
Suicídio
A possibilidade de tentativa de suicídio é inerente a enfermidades psicóticas e transtorno bipolar. Uma supervisão cuidadosa de pacientes de alto risco deve ser realizada durante a terapia. Deve-se prescrever ABILIFY na menor quantidade consistente com o controle eficaz do paciente de modo a reduzir o risco de superdosagem [vide REAÇÕES ADVERSAS].
Disfagia64
A falta de motilidade do esôfago65 e aspiração tem sido associadas ao uso de drogas antipsicóticas, incluindo ABILIFY. A pneumonia6 por aspiração é uma causa comum de morbidade66 e mortalidade3 em pacientes idosos, especialmente entre aqueles com demência2 de Alzheimer10 avançada. O aripiprazol e outras drogas psicóticas devem ser utilizados com cuidado em pacientes com risco de pneumonia6 por aspiração [vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Uso em pacientes idosos com psicose1 associada à demência2 e REAÇÕES ADVERSAS].
Uso em pacientes com enfermidade concomitantes
A experiência clínica com ABILIFY em pacientes com certas enfermidades sistêmicas concomitantes é limitada. ABILIFY não foi avaliado ou utilizado em uma extensão considerável em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio52 ou doença cardíaca instável. Pacientes com esses diagnósticos foram excluídos dos estudos clínicos pré-comercialização [vide ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES].
Abuso e Dependência
Aripiprazol não foi estudado sistematicamente em humanos com relação ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Em estudos de dependência física em macacos, sintomas17 de abstinência foram observados mediante a interrupção abrupta da administração. Enquanto estudos clínicos não revelaram qualquer tendência para comportamento de busca pela droga, essas observações não foram sistemáticas e não é possível prever com base nessa experiência limitada até que ponto uma droga que age no sistema nervoso central30 será mal utilizada, usada com fins recreativos e/ou excessivamente utilizada, uma vez que seja comercializada. Consequentemente, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto a um histórico de abuso de drogas. Tais pacientes devem ser rigorosamente observados com relação a sinais22 de mau uso ou abuso (como desenvolvimento de tolerância, aumento na dose, comportamento de busca pela droga).
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
- Carcinogênese
Estudos de carcinogênese foram conduzidos em camundongos ICR e ratos Sprague-Dawley (SD) e F344. O aripiprazol foi administrado por dois anos na dieta a doses de 1 mg/kg/dia, 3 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia e 30 mg/kg/dia a camundongos ICR, e 1 mg/kg/dia, 3 mg/kg/dia e 10 mg/kg/dia a ratos F344 (0,2 vezes a 5 vezes e 0,3 vezes a 3 vezes a dose humana máxima recomendada [DHMR] em mg/m2, respectivamente).
Ademais, os ratos SD receberam doses orais por dois anos a 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia (3 vezes a 19 vezes a DHMR em mg/m2). O aripiprazol não induziu tumores em camundongos ou ratos machos. Em camundongos fêmeas, as incidências de adenomas na glândula67 pituitária e adenocarcinomas e adenoacantomas das glândulas68 mamárias foram altas a doses de 3 mg/kg/dia a 30 mg/kg/dia na dieta (0,1 vez a 0,9 vez a exposição humana à DHRM em mg/m2). Em ratos fêmeas, a incidência8 de fibroadenomas nas glândulas68 mamárias foi elevada a uma dose de 10/mg/kg/dia na dieta (0,1 vez a exposição humana à DHRM com base na AUC69 e 3 vezes a DHRM em mg/m2); e as incidências de carcinomas adrenocorticais e adenomas/carcinomas adrenocorticais combinados foram elevadas a uma dose oral de 60 mg/kg/dia (14 vezes a exposição humana à DHRM com base na AUC69 e 19 vezes a DHRM em mg/m2).
Alterações proliferativas na glândula67 mamária e pituitária de roedores têm sido observadas após a administração crônica de outros agentes antipsicóticos e são consideradas mediadas pela prolactina70. A prolactina70 sérica não foi medida nos estudos de carcinogenicidade de aripiprazol. No entanto, elevações nos níveis séricos de prolactina70 foram observados em camundongos fêmeas em um estudo de treze semanas nas doses associadas aos tumores pituitário e da glândula67 mamária. A prolactina70 sérica não foi elevada em ratos fêmeas em estudos de dieta de quatro e treze semanas na dose associada a tumores na glândula67 mamária. A relevância para o risco em humanos dos achados de tumores endócrinos mediados pela prolactina70 em roedores é desconhecida.
- Mutagênese
O potencial mutagênico de aripiprazol foi testado no ensaio in vitro de mutação71 reversa bacteriana, ensaio in vitro de reparo de DNA bacteriano, ensaio in vitro de mutação genética72 sequencial de células73 de linfoma74 de camundongos, ensaio in vitro de aberração cromossômica em células73 de pulmão75 de hamster chinês (CHL, em inglês), ensaios in vivo de micronúcleos de camundongos e em estudo de síntese não programado de DNA em ratos. O aripiprazol e um metabólito76 (2,3-DCPP) foram clastogênicos em ensaios in vitro de aberração cromossômica em células73 CHL com e sem ativação metabólica. O metabólito76 2,3-DCPP produziu elevações no número de aberrações no ensaio in vitro nas células73 CHL na ausência de ativação metabólica. Uma resposta positiva foi obtida no ensaio in vivo de micronúcleos de camundongos; no entanto, a resposta foi devida a um mecanismo não considerado relevante em humanos.
- Comprometimento da Fertilidade
Ratos fêmeas foram tratados com doses orais de 2 mg/kg/dia, 6 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia (0,6 vez, 2 vezes e 6 vezes a dose humana recomendada máxima [DHRM] em mg/m2) de aripiprazol duas semanas antes do acasalamento até o dia 7 de gestação. Irregularidades no ciclo estrogênico e aumento do corpo lúteo foram observados em todas as doses, mas não foi observado comprometimento da fertilidade.
Aumento nas perdas de pré-implantação foi observado nas doses de 6 mg/kg e 20 mg/kg, e diminuição do peso fetal foi observada na dose de 20 mg/kg.
Ratos machos foram tratados com doses orais de 20 mg/kg/dia, 40 mg/kg/dia e 60 mg/kg/dia (6 vezes, 13 vezes e 19 vezes a DHRM em mg/m2) de aripiprazol nove semanas antes do acasalamento e durante o acasalamento. Distúrbios na espermatogênese foram observados na dose de 60 mg/kg, e atrofia77 na próstata78 foi observada nas doses 40 mg/kg e 60 mg/kg, mas não foi observado comprometimento da fertilidade.
Uso em populações específicas