INFORMAÇÕES TÉCNICAS CLORIDRATO DE CEFEPIMA
Características
cloridrato de cefepima é um antibiótico cefalosporínico de amplo espectro para administração intramuscular ou intravenosa.
cloridrato de cefepima é uma mistura estéril de cloridrato de cefepima e L-arginina. A L-arginina, à concentração aproximada de 725 mg/g de cefepima, é adicionada para o controle do pH entre 4,0 e 6,0 da solução reconstituída. O cloridrato de cefepima é um pó branco a amarelo claro; a cor da solução reconstituída de cloridrato de cefepima pode variar de incolor a âmbar.
Farmacologia1
Adultos
As concentrações plasmáticas médias de cefepima observadas em adultos normais do sexo masculino em vários momentos após infusões únicas de 30 minutos com 500 mg, 1 g e 2 g estão resumidas na tabela 1. Após administração intramuscular, a cefepima é completamente absorvida. As concentrações plasmáticas médias de cefepima em vários momentos após administração única por via intramuscular também estão resumidas na TABELA 1.
TABELA 1 - Concentrações plasmáticas médias de cefepima (mcg/mL) em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino
As concentrações de cefepima em tecidos específicos e nas secreções corpóreas estão apresentadas na TABELA 2:
TABELA 2 - Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (mcg/mL) e tecidos (mcg/g) em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino.
Farmacocinética
A cefepima é metabolizada a N-metilpirrolidina, que é rapidamente convertida a N-óxido. A recuperação urinária da cefepima inalterada representa aproximadamente 85% das doses administradas; altas concentrações de cefepima inalterada são encontradas na urina2. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina2 como N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero de cefepima. A ligação da cefepima a proteínas3 séricas é em média de 16,4% e não depende da concentração no soro4.
A meia-vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação a dose entre 0,25 g a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses intravenosas de até 2 g a cada 8 horas por um período de 9 dias. O clearance corpóreo total médio é de 120 mL/min. O clearance renal5 médio da cefepima é de 110 mL/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.
Constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais, que receberam dose única de 1 g IV de cefepima, tiveram valores da área sob a curva (AUC6) maiores e de clearance renal5 menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal5 estiver comprometida (vide Precauções e Posologia).
A farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática7 que receberam dose única de 1 g e não apresentou alterações de significância clínica em pacientes com fibrose cística8, não sendo, portanto, necessário alterar a dose de cefepima nesta população de pacientes.
Em pacientes com vários graus de insuficiência renal9 a meia-vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o clearance corpóreo total e o clearance da creatinina10. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes (vide Posologia). A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise11, é de 13 horas para hemodiálise12 e de 19 horas para diálise peritoneal13 contínua de ambulatório.
Farmacocinética em pediatria
A farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2 meses a 16 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão intravenosa ou injeção intramuscular14; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas.
As concentrações plasmáticas médias de cefepima após a primeira dose foram similares àquelas em estado de equilíbrio, com discreto acúmulo após repetidas doses.
Após injeção intramuscular14 em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68 mcg/mL foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção intramuscular14 em estado de equilíbrio foi de 6,0 mcg/mL em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção intramuscular14.
Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes15 e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino.
Após dose única intravenosa, a média do clearance corpóreo total foi de 3,3 mL/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 L/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o clearance renal5 foi a principal via de eliminação com média de 2,0 mL/min/kg.
Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano16 e são apresentadas na TABELA 3.
TABELA 3 - Médias (desvio padrão - DP) das concentrações plasmáticas (PL), no líquido cefalorraquidiano16 (LCR) e índice LCR/PL da cefepima em lactentes15 e crianças.*
Dados Pré-Clínicos de Segurança
* Pacientes com idades entre 3,1 meses a 14,7 anos, com média de idade (DP) de 2,9 (3,9) anos. Pacientes com suspeita de infecção17 no SNC18 foram tratados com cefepima, 50 mg/kg, administrada por infusão intravenosa de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue19 e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5; 1; 2; 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a cefepima. Melhora clínica foi observada com o uso de cefepima no tratamento da exacerbação de infecções20 pulmonares agudas em pacientes com fibrose21. A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima em pacientes com fibrose cística8.
- MICROBIOLOGIA:
A cefepima é um agente bactericida que age por inibição das sínteses da parede celular bacteriana. A cefepima tem amplo espectro de atividade contra grande variedade
de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas22 resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é altamente resistente à hidrólise pela maioria das betalactamases. Possui baixa afinidade por betalactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células23 bacterianas Gram-negativas.
Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a cefepima demonstrou máxima afinidade à proteína de ligação de penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e, então, pelas PLPs 1a e 1b. A ligação a PLP 2 ocorre com afinidade significativamente mais alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade antibacteriana. A afinidade moderada da cefepima pelas PLPs 1a e 1b também pode contribuir para sua atividade bactericida total.
A cefepima mostrou-se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de inibição) e pela determinação das Concentrações Bactericidas Mínimas (CBM) para uma ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (Concentração Inibitória Mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos isolados de todas as espécies Grampositivas e Gram-negativas analisadas. O sinergismo com os aminoglicosídeos foi demonstrado in vitro, principalmente com isolados de Pseudomonas aeruginosa. A cefepima mostrou-se ativa contra a maioria das cepas22 dos seguintes microrganismos:
Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus (incluindo cepas22 produtoras de betalactamase), Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas22 produtoras de betalactamase), outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus. Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A), Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas22 de resistência intermediária à penicilina com CIM de 0,1 a 1 μg/mL), outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D), S. Viridans.
NOTA: A maioria das cepas22 de enterococos, por exemplo Enterococcus faecalis, e estafilococos resistentes à metilcilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive à cefepima.
Gram-negativos aeróbios: Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri, Escherichia coli, Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae. Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans e E. sakazakii, Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris, Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga sp., Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii, Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas22 produtoras de betalactamase), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) incluindo cepas22 produtoras de betalactamase, Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas22 produtoras de betalactamase), Neisseria meningitidis, Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii, Salmonella sp., Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens, Shigella sp. e Yersinia enterocolitica. NOTA: a cefepima é inativa contra muitas cepas22 de Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e Acinetobacter sp.
Anaeróbios: Bacteroides sp., Clostridium perfringens, Fusobacterium sp., Mobiluncus sp., Peptostreptococcus sp., Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus) e Veillonella sp.
NOTA: a cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.
Testes de Sensibilidade
Técnicas de Difusão
Resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único padronizado, usando-se discos de 30 mcg de cefepima, conforme determinação do National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
(S): Sensível indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.
( I ): Intermediário indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção17 está confinada a tecidos e fluidos (por ex.: fluido intersticial24 e urina2), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.
(R): Resistente indica que é improvável que a concentração de antibiótico que se atinge seja inibitória e outra terapia deve ser indicada.
A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de cefepima, que tem-se mostrado ativa in vitro contra certas cepas22 resistentes a outros discos de betalactamase. O disco de cefepima não deve ser utilizado para avaliar a sensibilidade frente à outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade preconizam o uso de cepas22 controle.
- TÉCNICAS DE DILUIÇÃO:
Usando-se métodos padronizados de diluição ou equivalentes (ex.: E-test), os valores da Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de
acordo com o seguinte critério:
(S): Sensível indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.
( I ): Intermediário indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção17 está confinada a tecidos e fluidos (por ex.: fluido intersticial24 e urina2), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.
(R): Resistente indica que é improvável que a concentração de antibiótico que se atinge seja inibitória e outra terapia deve ser indicada.
Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas22 controle.