INFORMAÇÕES TÉCNICAS CLORIDRATO DE CEFEPIMA

Atualizado em 25/04/2017

Características

cloridrato de cefepima é um antibiótico cefalosporínico de amplo espectro para administração intramuscular ou intravenosa.

cloridrato de cefepima é uma mistura estéril de cloridrato de cefepima e L-arginina. A L-arginina, à concentração aproximada de 725 mg/g de cefepima, é adicionada para o controle do pH entre 4,0 e 6,0 da solução reconstituída. O cloridrato de cefepima é um pó branco a amarelo claro; a cor da solução reconstituída de cloridrato de cefepima pode variar de incolor a âmbar.



Farmacologia1

Adultos

As concentrações plasmáticas médias de cefepima observadas em adultos normais do sexo masculino em vários momentos após infusões únicas de 30 minutos com 500 mg, 1 g e 2 g estão resumidas na tabela 1. Após administração intramuscular, a cefepima é completamente absorvida. As concentrações plasmáticas médias de cefepima em vários momentos após administração única por via intramuscular também estão resumidas na TABELA 1.


TABELA 1 - Concentrações plasmáticas médias de cefepima (mcg/mL) em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino



As concentrações de cefepima em tecidos específicos e nas secreções corpóreas estão apresentadas na TABELA 2:


TABELA 2 - Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (mcg/mL) e tecidos (mcg/g) em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino.



Farmacocinética

A cefepima é metabolizada a N-metilpirrolidina, que é rapidamente convertida a N-óxido. A recuperação urinária da cefepima inalterada representa aproximadamente 85% das doses administradas; altas concentrações de cefepima inalterada são encontradas na urina2. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina2 como N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero de cefepima. A ligação da cefepima a proteínas3 séricas é em média de 16,4% e não depende da concentração no soro4.

A meia-vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação a dose entre 0,25 g a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses intravenosas de até 2 g a cada 8 horas por um período de 9 dias. O “clearance” corpóreo total médio é de 120 mL/min. O “clearance” renal5 médio da cefepima é de 110 mL/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.

Constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais, que receberam dose única de 1 g IV de cefepima, tiveram valores da área sob a curva (AUC6) maiores e de “clearance” renal5 menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal5 estiver comprometida (vide “ Precauções e Posologia”).

A farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática7 que receberam dose única de 1 g e não apresentou alterações de significância clínica em pacientes com fibrose cística8, não sendo, portanto, necessário alterar a dose de cefepima nesta população de pacientes.

Em pacientes com vários graus de insuficiência renal9 a meia-vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o “clearance” corpóreo total e o “clearance” da creatinina10. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes (vide “Posologia”). A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise11, é de 13 horas para hemodiálise12 e de 19 horas para diálise peritoneal13 contínua de ambulatório.

Farmacocinética em pediatria

A farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2 meses a 16 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão intravenosa ou injeção intramuscular14; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas.

As concentrações plasmáticas médias de cefepima após a primeira dose foram similares àquelas em estado de equilíbrio, com discreto acúmulo após repetidas doses.

Após injeção intramuscular14 em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68 mcg/mL foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção intramuscular14 em estado de equilíbrio foi de 6,0 mcg/mL em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção intramuscular14.

Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes15 e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino.

Após dose única intravenosa, a média do “clearance” corpóreo total foi de 3,3 mL/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 L/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o “clearance” renal5 foi a principal via de eliminação com média de 2,0 mL/min/kg.

Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano16 e são apresentadas na TABELA 3.


TABELA 3 - Médias (desvio padrão - DP) das concentrações plasmáticas (PL), no líquido cefalorraquidiano16 (LCR) e índice LCR/PL da cefepima em lactentes15 e crianças.*



Dados Pré-Clínicos de Segurança

  * Pacientes com idades entre 3,1 meses a 14,7 anos, com média de idade (DP) de 2,9 (3,9) anos. Pacientes com suspeita de infecção17 no SNC18 foram tratados com cefepima, 50 mg/kg, administrada por infusão intravenosa de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue19 e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5; 1; 2; 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a cefepima. Melhora clínica foi observada com o uso de cefepima no tratamento da exacerbação de infecções20 pulmonares agudas em pacientes com fibrose21. A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima em pacientes com fibrose cística8.


- MICROBIOLOGIA:

A cefepima é um agente bactericida que age por inibição das sínteses da parede celular bacteriana. A cefepima tem amplo espectro de atividade contra grande variedade

de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas22 resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é altamente resistente à hidrólise pela maioria das betalactamases. Possui baixa afinidade por betalactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células23 bacterianas Gram-negativas.

Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a cefepima demonstrou máxima afinidade à proteína de ligação de penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e, então, pelas PLPs 1a e 1b. A ligação a PLP 2 ocorre com afinidade significativamente mais alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade antibacteriana. A afinidade moderada da cefepima pelas PLPs 1a e 1b também pode contribuir para sua atividade bactericida total.

A cefepima mostrou-se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de inibição) e pela determinação das Concentrações Bactericidas Mínimas (CBM) para uma ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (Concentração Inibitória Mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos isolados de todas as espécies Grampositivas e Gram-negativas analisadas. O sinergismo com os aminoglicosídeos foi demonstrado in vitro, principalmente com isolados de Pseudomonas aeruginosa. A cefepima mostrou-se ativa contra a maioria das cepas22 dos seguintes microrganismos:

Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus (incluindo cepas22 produtoras de betalactamase), Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas22 produtoras de betalactamase), outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus. Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A), Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas22 de resistência intermediária à penicilina com CIM de 0,1 a 1 μg/mL), outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D), S. Viridans.

NOTA: A maioria das cepas22 de enterococos, por exemplo Enterococcus faecalis, e estafilococos resistentes à metilcilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive à cefepima.

Gram-negativos aeróbios: Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri, Escherichia coli, Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae. Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans e E. sakazakii, Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris, Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga sp., Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii, Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas22 produtoras de betalactamase), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) incluindo cepas22 produtoras de betalactamase, Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas22 produtoras de betalactamase), Neisseria meningitidis, Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii, Salmonella sp., Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens, Shigella sp. e Yersinia enterocolitica. NOTA: a cefepima é inativa contra muitas cepas22 de Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e Acinetobacter sp.

Anaeróbios: Bacteroides sp., Clostridium perfringens, Fusobacterium sp., Mobiluncus sp., Peptostreptococcus sp., Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus) e Veillonella sp.

NOTA: a cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.


  • Testes de Sensibilidade

  • Técnicas de Difusão

Resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único padronizado, usando-se discos de 30 mcg de cefepima, conforme determinação do “National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)”, devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:




(S): Sensível indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.

( I ): Intermediário indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção17 está confinada a tecidos e fluidos (por ex.: fluido intersticial24 e urina2), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.

(R): Resistente indica que é improvável que a concentração de antibiótico que se atinge seja inibitória e outra terapia deve ser indicada.


A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de cefepima, que tem-se mostrado ativa in vitro contra certas cepas22 resistentes a outros discos de betalactamase. O disco de cefepima não deve ser utilizado para avaliar a sensibilidade frente à outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade preconizam o uso de cepas22 controle.


- TÉCNICAS DE DILUIÇÃO:

Usando-se métodos padronizados de diluição ou equivalentes (ex.: E-test), os valores da Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de

acordo com o seguinte critério:



(S): Sensível indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.

( I ): Intermediário indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção17 está confinada a tecidos e fluidos (por ex.: fluido intersticial24 e urina2), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.

(R): Resistente indica que é improvável que a concentração de antibiótico que se atinge seja inibitória e outra terapia deve ser indicada.


Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas22 controle.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
2 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
3 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
4 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
5 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
6 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
7 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
8 Fibrose cística: Doença genética autossômica recessiva que promove alteração de glândulas exócrinas do organismo. Caracterizada por infecções crônicas das vias aéreas, que leva ao desenvolvimento de bronquiectasias, insuficiência pancreática exócrina, disfunções intestinais, anormalidades das glândulas sudoríparas e disfunção genitourinária.
9 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
10 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
11 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
12 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
13 Diálise peritoneal: Ao invés de utilizar um filtro artificial para “limpar“ o sangue, é utilizado o peritônio, que é uma membrana localizada dentro do abdômen e que reveste os órgãos internos. Através da colocação de um catéter flexível no abdômen, é feita a infusão de um líquido semelhante a um soro na cavidade abdominal. Este líquido, que chamamos de banho de diálise, vai entrar em contato com o peritônio, e por ele será feita a retirada das substâncias tóxicas do sangue. Após um período de permanência do banho de diálise na cavidade abdominal, este fica saturado de substâncias tóxicas e é então retirado, sendo feita em seguida a infusão de novo banho de diálise. Esse processo é realizado de uma forma contínua e é conhecido por CAPD, sigla em inglês que significa diálise peritoneal ambulatorial contínua. A diálise peritoneal é uma forma segura de tratamento realizada atualmente por mais de 100.000 pacientes no mundo todo.
14 Injeção intramuscular: Injetar medicamento em forma líquida no músculo através do uso de uma agulha e seringa.
15 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
16 Líquido cefalorraquidiano: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
17 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
18 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
19 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
20 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
21 Fibrose: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.
22 Cepas: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
23 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
24 Intersticial: Relativo a ou situado em interstícios, que são pequenos espaços entre as partes de um todo ou entre duas coisas contíguas (por exemplo, entre moléculas, células, etc.). Na anatomia geral, diz-se de tecido de sustentação localizado nos interstícios de um órgão, especialmente de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo.

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