RESULTADOS DE EFICÁCIA CLORIDRATO DE GENCITABINA

Câncer¹ de Pulmão² de Células³ Não-Pequenas (CPCNP) – Dados de 2 estudos clínicos randomizados (657 pacientes) suportam o uso de cloridrato de gencitabina em combinação com a cisplatina para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPCNP localmente avançado ou metastático.

Cloridrato de gencitabina mais cisplatina versus cisplatina: Este estudo foi conduzido na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá em 522 pacientes com CPCNP Estágios IIIA e IIIB inoperáveis ou IV que não tinham recebido quimioterapia⁴ prévia. Cloridrato de gencitabina 1.000 mg/m2 foi administrado nos Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias com cisplatina 100 mg/m2 administrada no Dia 1 de cada ciclo.

Cisplatina 100 mg/m2 como agente isolado foi administrada no Dia 1 a cada ciclo de 28 dias.

O objetivo primário foi a sobrevida⁵. Foi observado um desequilíbrio com relação a histologia em 48% dos pacientes no grupo de cisplatina e, em 37% dos pacientes no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina, a histologia era adenocarcinoma⁶.

O tempo de sobrevida⁵ mediano no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina foi de 9,0 meses, comparado a 7,6 meses do grupo de cisplatina como agente isolado. O tempo mediano para a progressão da doença foi de 5,2 meses no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina comparado a 3,7 meses no grupo da cisplatina. A taxa de resposta objetiva no grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina foi de 26%, comparada a 10% com cisplatina. Não foi observada nenhuma diferença entre os grupos de tratamento com relação à duração de resposta.

Qualidade de vida (QOL): QOL foi um objetivo secundário para ambos os estudos randomizados.

No estudo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina versus cisplatina, a QOL foi medida usando-se o FACT-L, que avalia o bem-estar físico, social, emocional e funcional e os sintomas⁷

de câncer¹ de pulmão². No estudo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina versus etoposídeo

mais cisplatina, a QOL foi medida usando-se EORTC QLQ-C30 e LC13, que avaliaram o funcionamento físico e psicológico e os sintomas⁷ relacionados ao câncer¹ de pulmão² e ao seu tratamento.

Nenhuma diferença significante na QOL foi observada em ambos os estudos entre o grupo de cloridrato de gencitabina mais cisplatina e o grupo comparador.

Câncer¹ pancreático – Dados de 2 estudos clínicos avaliaram o uso de cloridrato de gencitabina em pacientes com câncer¹ pancreático localmente avançado ou metastático. O primeiro estudo comparou cloridrato de gencitabina ao 5-Fluorouracil (5-FU) em pacientes que não receberam nenhuma quimioterapia⁴ prévia. O segundo estudou o uso de cloridrato de gencitabina em pacientes com câncer¹ pancreático previamente tratados com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Em ambos os estudos, o primeiro ciclo de cloridrato de gencitabina foi administrado intravenosamente na dose de 1.000 mg/m2 por 30 minutos uma vez por semana por até 7 semanas (ou até que a toxicidade⁸ tornasse necessária a suspensão da droga) seguida por uma semana de descanso do tratamento com cloridrato de gencitabina. Ciclos subseqüentes consistiram de injeções semanais por 3 semanas consecutivas seguidas de uma semana de descanso a cada 4 semanas.

O parâmetro de eficácia primária nesses estudos foi o “benefício clínico”, que é uma medida de melhora clínica baseada no consumo de analgésicos⁹, intensidade de dor, condição clínica e alteração de peso. Definições para a melhora dessas variáveis foram formuladas prospectivamente durante o escopo dos 2 estudos. Um paciente foi considerado como clinicamente beneficiado se:

   - o paciente apresentou redução na intensidade da dor (Cartão de avaliação de dor memorial) ou no consumo de analgésico¹⁰ ≥ 50% ou melhora da condição clínica (Escala de Karnofsky) de 20 pontos ou mais por um período de no mínimo 4 semanas consecutivas, sem apresentar piora assistida em qualquer dos outros parâmetros.

A piora assistida foi definida como 4 semanas consecutivas com qualquer aumento na intensidade da dor ou no consumo de analgésicos⁹ ou uma diminuição de 20 pontos na condição clínica ocorrida durante as 12 primeiras semanas de tratamento, ou;

   - o paciente ficou estável em todos os parâmetros não mencionados e apresentou ganho de peso característico assistido (aumento ≥ 7% mantido por ≥ 4 semanas) não devido ao acúmulo de fluido.

O primeiro foi um estudo comparativo multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá), prospectivo¹¹, simples-cego, dois braços, randomizados para cloridrato de gencitabina ou 5-FU em pacientes com câncer¹ pancreático localmente avançado ou metastático que receberam tratamento prévio com quimioterapia⁴. A 5-FU foi administrada intravenosamente na dose semanal de 600 mg/m2 por 30 minutos. Pacientes tratados com cloridrato de gencitabina tiveram aumentos estatisticamente significativos de benefício clínico, sobrevida⁵ e período de progressão da doença comparado ao 5-FU. Não foram observadas respostas objetivas tumorais não confirmadas com ambos os tratamentos.

O benefício clínico foi atingido por 14 pacientes tratados com cloridrato de gencitabina e por 3 pacientes tratados com 5-FU. Um paciente do grupo de cloridrato de gencitabina apresentou melhora em todos os 3 parâmetros primários (intensidade da dor, consumo de analgésicos⁹ e condição clínica).

Onze pacientes do grupo de cloridrato de gencitabina e 2 pacientes do grupo do 5-FU apresentaram melhora no consumo de analgésicos⁹ e/ou na intensidade da dor, com condição clínica estável. Dois pacientes do grupo de cloridrato de gencitabina apresentaram melhora no consumo de analgésicos⁹ ou intensidade da dor, com melhora da condição clínica. Um paciente do braço do 5-FU ficou estável com relação à intensidade da dor e consumo de analgésicos⁹ com melhora da condição clínica. Nenhum paciente atingiu o benefício clínico baseado no ganho de peso em ambos os tratamentos.

Outro estudo aberto, multicêntrico (17 centros nos EUA e Canadá) utilizou cloridrato de gencitabina em 63 pacientes com câncer¹ pancreático avançado tratado previamente com 5-FU ou com um regime contendo 5-FU. Este estudo mostrou taxa de benefício clínico de 27% e sobrevida⁵ mediana de 3,9 meses.

Câncer¹ de bexiga¹² – Estudos clínicos comprovam a eficácia de cloridrato de gencitabina neste tipo de tumor¹³.

Cloridrato de gencitabina em monoterapia – A gencitabina foi estudada como droga isolada para o tratamento do câncer¹ de bexiga¹². A atividade da droga foi testada em um estudo de Fase 1 e em outros três estudos de Fase 2 em câncer¹ de bexiga¹² avançado ou metastático. Assim, os estudos realizados demonstraram que os índices de resposta com gencitabina isolada variaram entre 24% a 28%. Além disso, foram observados índices de resposta de 23% a 27% com gencitabina isolada em pacientes previamente tratados com quimioterapia⁴ para doença metastática¹⁴.

Cloridrato de gencitabina em associação a outro quimioterápico – cloridrato de gencitabina também foi combinado a outras drogas. Graças a seu mecanismo de ação, a gencitabina tem o potencial de ser sinérgica com a cisplatina. Estudos realizados in vivo e in vitro demonstraram esse sinergismo.

Foram realizados estudos de gencitabina combinada com cisplatina para câncer¹ de bexiga¹², usando o esquema posológico de três semanas, com índice de resposta total de 41%. Os três estudos de Fase II combinando gencitabina e cisplatina mostraram índices significativos de resposta completa de 11,8%, 23,5% e 27,7% que, supostamente aumentaria o número de pacientes livres da doença e o total de sobreviventes. Esses resultados compararam-se favoravelmente aos índices de resposta de 10% a 20% observados com outros regimes com cisplatina.

Câncer¹ de mama¹⁵ – cloridrato de gencitabina foi estudado como agente isolado ou combinado a outros agentes quimioterápicos para o tratamento do câncer¹ de mama¹⁵ avançado ou metastático.

Como agente isolado, foram observadas taxas de resposta de 14 a 42% em pacientes previamente tratados ou não. Quando combinado a outros agentes com atividade comprovada no câncer¹ de mama¹⁵, foram observadas taxas de resposta de 22 a 92%. A atividade da gencitabina foi validada através de estudos clínicos randomizados, comprovando que gencitabina combinada aos taxanes é mais eficaz que os taxanes isolados. Esta eficácia se traduziu em melhor índice de resposta tumoral e duração de resposta.

Outros estudos clínicos – Foi observada toxicidade⁸ aumentada quando cloridrato de gencitabina foi administrado mais freqüentemente que uma vez por semana ou com infusões mais longas que 60 minutos. Os resultados de um estudo de Fase I com cloridrato de gencitabina para avaliar a máxima dose tolerada (MDT) diariamente x 5 esquemas mostraram que os pacientes desenvolveram hipotensão¹⁶ significante e sintomas⁷ graves semelhantes aos da gripe¹⁷, que foram intoleráveis em doses acima de 10 mg/m2. A incidência¹⁸ e a gravidade desses eventos estavam relacionados à dose. Outros estudos de Fase I usando o esquema de duas vezes por semana atingiram MDT de apenas 65 mg/m2 (30 minutos de infusão) e 150 mg/m2 (bolus¹⁹ em 5 minutos).

As toxicidades dose-limitantes foram trombocitopenia²⁰ e sintomas⁷ semelhantes aos da gripe¹⁷, particularmente astenia²¹. Em um estudo de Fase I para avaliar o tempo máximo tolerado de infusão, foi verificada toxicidade⁸ clinicamente significante, definida como mielossupressão, com doses semanais de 300 mg/m2 ou com tempo de infusão de até ou acima de 270 minutos. A meia-vida da gencitabina é influenciada pela duração da infusão e a toxicidade⁸ parece estar aumentada se cloridrato de gencitabina for administrado mais freqüentemente que uma vez por semana ou com infusões em tempo maior que 60 minutos.