CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DUOMO
Propriedades FarmacodinâmicasHiperplasia Prostática Benigna
A Hiperplasia1 Prostática Benigna (HPB) é uma causa comum de obstrução do fluxo urinário em homens de certa idade. HPB grave pode levar à retenção urinária2 e danos renais. Um componente estático e um dinâmico contribuem para os sintomas3 e a redução do fluxo urinário associados à HPB. O componente estático está associado ao aumento do tamanho da próstata4 causado, em parte, pela proliferação de células musculares5 lisas do estroma6 prostático. Entretanto, a gravidade dos sintomas3 da HPB e o grau de obstrução uretral7 não estão correlacionados diretamente ao tamanho da próstata4.
O componente dinâmico da HPB está associado a um aumento no tônus muscular8 liso na próstata4 e no colo9 da bexiga10. O tônus nesta área é mediado pelo adrenoreceptor alfa-1, que está presente em grande quantidade no estroma6 prostático, cápsula prostática e colo9 da bexiga10. O bloqueio do adrenoreceptor alfa-1 diminui a resistência uretral7 e pode aliviar a obstrução e os sintomas3 da HPB.
A administração de doxazosina em pacientes com HPB sintomática11 resulta em melhora significativa na urodinâmica e nos sintomas3 associados. Acredita-se que o efeito na HPB seja resultado do bloqueio seletivo dos receptores alfa-adrenérgicos12 localizados no colo9 da bexiga10, estroma6 e cápsula da próstata4.
Hipertensão13
A administração de doxazosina a pacientes hipertensos produz uma redução clinicamente significativa da pressão sangüínea14 como resultado da redução da resistência vascular15 sistêmica. Acredita-se que este efeito seja resultado do bloqueio seletivo de adrenoreceptores alfa-1, localizados nos vasos sangüíneos16. Com dose única diária, reduções clinicamente significativas da pressão sangüínea14 são obtidas durante todo o dia até 24 horas após a administração. Ocorre redução gradual da pressão sangüínea14, com picos máximos observados geralmente em 2-6 horas após a administração. Nos pacientes com hipertensão13, a pressão sangüínea14 durante o tratamento com doxazosina é similar tanto na posição supina quanto em pé.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina é bem absorvida com picos sangüíneos em torno de 2 horas.
Biotransformação e Eliminação
A eliminação plasmática é bifásica, com meia-vida de eliminação terminal de 22 horas, o que proporciona a base para a administração em dose única diária. A doxazosina é extensamente metabolizada e menos de 5% é excretada como fármaco17 inalterado.
Estudos farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal18 não têm demonstrado diferenças farmacocinéticas importantes quando comparados a indivíduos com função renal18 normal.
Há apenas dados limitados de pacientes com insuficiência hepática19, sobre os efeitos dos fármacos de influência conhecida sobre o metabolismo20 hepático (p. ex., cimetidina).
Em um estudo clínico realizado com 12 pacientes com disfunção hepática21 moderada, a administração de dose única de doxazosina resultou em um aumento de 43% na área sob a curva (AUC22) e em uma redução de 40% no clearance oral aparente. Assim como qualquer outro fármaco17 completamente metabolizado pelo fígado23, o uso de doxazosina em pacientes com disfunção hepática21 deve ser feito cuidadosamente (vide " Advertências" ).
Aproximadamente 98% da doxazosina estão ligados às proteínas24 plasmáticas.
A doxazosina é metabolizada principalmente por o-desmetilação e hidroxilação.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
A administração crônica de doxazosina na dieta (até 24 meses), na dose máxima tolerada de 40 mg/kg/dia para ratos e 120 mg/kg/dia para camundongos, não revelou evidências de potencial carcinogênico. As doses mais altas avaliadas em estudos com ratos e camundongos são associadas à AUCs (medida de exposição sistêmica) que são 8 vezes e 4 vezes, respectivamente, a AUC22 humana na dose de 16 mg/dia.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco17 ou a seus metabólitos25 em nível cromossomal ou sub-cromossomal.
Alterações na Fertilidade
Estudos em ratos mostraram redução na fertilidade de machos tratados com doxazosina em doses orais de 20 mg/kg/dia (mas não com 5 ou 10), cerca de 4 vezes a AUC22 obtida com a dose humana de 12 mg/dia. Este efeito foi reversível dentro de 2 semanas da retirada do fármaco17. Não há relatos de qualquer efeito de doxazosina na fertilidade de homens.