PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS FLUORURACILA DA EUROFARMA
- FLUORURACILA É UM IRRITANTE E O CONTATO COM PELE1 E MEMBRANAS MUCOSAS2 DEVEM SER EVITADOS.
- A FLUORURACILA É UM FÁRMACO3 DE ALTA TOXICIDADE4, COM UMA PEQUENA MARGEM DE SEGURANÇA. DURANTE O TRATAMENTO, ACOMPANHAMENTO LABORATORIAL DEVE SER FEITO, RELATIVO A CONTAGENS DE CÉLULAS5 DA SÉRIE BRANCA DO SANGUE6. ESTAS CONTAGENS DEVEM SER FEITAS DIARIAMENTE DURANTE O TRATAMENTO, E ESTE DEVE SER IMEDIATAMENTE INTERROMPIDO SE AS CONTAGENS DE LEUCÓCITOS7 ATINGIREM UM NÍVEL ABAIXO DE 3500 CÉLULAS5/ MM3, OU SE A CONTAGEM PLAQUETÁRIA ATINGIR UM NÍVEL ABAIXO DE 100.000 CÉLULAS5/MM3.
- O TRATAMENTO COM FLUORURACILA TAMBÉM DEVE SER INTERROMPIDO SE OCORRER ALGUM DOS SEGUINTES SINTOMAS8: ESTOMATITE9 OU ESOFARINGITE (AO PRIMEIRO SINAL10), VÔMITO11 CONSTANTE, DIARRÉIAS PERSISTENTES, ULCERAÇÕES12 E/OU HEMORRAGIAS13 GASTRINTESTINAIS OU HEMORRAGIAS13 EM OUTROS LOCAIS.
- PACIENTES PORTADORES DE AFECÇÕES14 HEPÁTICAS15 E/OU RENAIS DE LEVE A MODERADA INTENSIDADE DEVEM RECEBER UM ACOMPANHAMENTO MAIS CAUTELOSO.
- JÁ FORAM RELATADAS INTERFERÊNCIAS PROVOCADAS PELO EMPREGO DA FLUORURACILA SOBRE OS TESTES LABORATORIAIS DE TIROXINAS TOTAIS E TRIIODOTIRONINAS TOTAIS; ESTA POSSIBILIDADE DEVE, PORTANTO, SER CONSIDERADA.
- A ADMINISTRAÇÃO DA DROGA FOI ASSOCIADA À OCORRÊNCIA DA SÍNDROME16 DE ERITRODISESTESIA PALMAR17-PLANTAR, TAMBÉM CONHECIDA COMO SÍNDROME16 MÃO18-PÉ, QUE MELHORA APÓS A INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTO, DENTRO DE 5-7 DIAS.
- PODE OCORRER VASOESPASMO CORONARIANO COM EPISÓDIOS DE ANGINA19 EM PACIENTES TRATADOS COM FLUORURACILA, INICIANDO-SE DESDE ALGUNS MINUTOS ATÉ 7 DIAS (EM GERAL 6 HORAS) APÓS O INÍCIO DA ADMINISTRAÇÃO DA TERCEIRA DOSE (VARIAÇÃO DE 1 A 13 DOSES). OS PACIENTES COM DOENÇA CORONARIANA20 PREEXISTENTE PODEM APRESENTAR RISCO AUMENTADO DE ANGINA19 DURANTE O TRATAMENTO COM FLUORURACILA. A ADMINISTRAÇÃO DE NITRATOS OU MORFINA PARECE SER EFICAZ NA MELHORA DA DOR. O PRÉ-TRATAMENTO COM BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO TAMBÉM PODE SER EFICIENTE.
- OS EFEITOS DEPRESSORES DA FLUORURACILA SOBRE A MEDULA ÓSSEA21 PODEM RESULTAR EM AUMENTO DA INCIDÊNCIA22 DE INFECÇÕES23, RETARDO NA CICATRIZAÇÃO E SANGRAMENTO GENGIVAL.
- MESMO APÓS SELEÇÃO METICULOSA DOS PACIENTES E AJUSTE CUIDADOSO DAS DOSES, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS GRAVES E ATÉ ÓBITO24 DO PACIENTE APÓS TRATAMENTO COM FLUORURACILA. EMBORA A TOXICIDADE4 GRAVE SEJA MAIS PROVÁVEL EM PACIENTES DE MAIOR RISCO, FORAM OBSERVADAS, OCASIONALMENTE, FATALIDADES EM PACIENTES EM CONDIÇÕES RELATIVAMENTE BOAS.
OS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS DEVEM APENAS SER UTILIZADOS EM CASOS ONDE O BENEFÍCIO APRESENTADO COMPENSE O RISCO ENVOLVIDO, POIS IMUNOSSUPRESSÃO25 E DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA21 SÃO CONSEQÜÊNCIAS DO EMPREGO DA MAIORIA DESTES AGENTES. CASO ALGUMA INFECÇÃO26 APAREÇA, O EMPREGO DESTES AGENTES DEVE SER SUSPENSO. HÁ TAMBÉM INDÍCIOS QUE A IMUNOSSUPRESSÃO25 PROLONGADA PODE VIR A ESTIMULAR O DESENVOLVIMENTO DE NEOPLASIAS27; ASSIM, O PACIENTE SUBMETIDO A TERAPIA ANTINEOPLÁSICA COM IMUNOSSUPRESSORES DEVE SER SEMPRE ACOMPANHADO, SEJA CLÍNICA OU LABORATORIALMENTE, E A ADMINISTRAÇÃO DE TAIS FÁRMACOS APENAS DEVE SER FEITA SOB A RESPONSABILIDADE E O ACOMPANHAMENTO DE MÉDICOS ONCOLOGISTAS HABITUADOS À TERAPIA COM ESTES COMPOSTOS.
O PACIENTE DEVE SER SEMPRE ADVERTIDO DOS RISCOS ENVOLVENDO A TERAPIA COM ESTES PRODUTOS, DEVENDO SER USADO COM EXTREMA PRECAUÇÃO NOS SEGUINTES CASOS:
-HERPES ZOSTER28 (HÁ RISCO DE INDUZIR A DOENÇA GENERALIZADA);
-INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA29 (REDUZ A BIOTRANSFORMAÇÃO, SENDO RECOMENDADO NESTE CASO, PEQUENAS DOSES);
-INSUFICIÊNCIA RENAL30 (REDUZ A EXCREÇÃO, SENDO RECOMENDADAS, PEQUENAS DOSES);
-INFILTRAÇÃO DE CÉLULAS5 TUMORAIS NA MEDULA31;
-EXTREMA ATENÇÃO DEVE SER TOMADA EM PACIENTES QUE RECEBERAM PREVIAMENTE TERAPIA CITOSTÁTICA COM AGENTES ALQUILANTES OU ALTAS DOSES DE RADIAÇÃO.
-MUTAGENICIDADE / CARCINOGENICIDADE
NÍVEIS ELEVADOS DE FLUORURACILA PRODUZEM CONVERSÕES ONCOGÊNICAS EM CÉLULAS5 EMBRIONÁRIAS CULTIVADAS DE RATOS E FORAM OBSERVADOS EFEITOS POSITIVOS NO TESTE MICRONUCLEAR EM CÉLULAS DA MEDULA ÓSSEA32 DE CAMUNDONGOS, E QUEBRA CROMOSSÔMICA EM FIBROBLASTOS33 DE HAMSTERS IN VITRO. A FLUORURACILA TAMBÉM SE MOSTROU MUTAGÊNICA NAS CEPAS34 DE SALMONELLA THYPHIMURIUM TA 1533, TA 1537 E TA 1538, E, DE SACCHAROMYCES CEREVISAE.
NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS DE LONGO PRAZO EM ANIMAIS PARA DETERMINAR O POTENCIAL CARCINOGÊNICO DA FLUORURACILA. NO ENTANTO, NÃO FORAM OBSERVADOS EFEITOS CARCINOGÊNICOS EM ESTUDOS EM ANIMAIS COM DURAÇÃO DE ATÉ 1 ANO APÓS ADMINISTRAÇÃO ORAL OU INTRAVENOSA. DA FLUORURACILA. NÃO É CONHECIDO O RISCO CARCINOGÊNICO EM HUMANOS.
-TERATOGENICIDADE
A FLUORURACILA PODE CAUSAR DANOS FETAIS QUANDO ADMINISTRADA EM GESTANTES. FOI DEMONSTRADO QUE A DROGA É TERATOGÊNICA35 PARA ANIMAIS DE LABORATÓRIO. AS DOSES QUE SE MOSTRARAM TERATOGÊNICAS EM ANIMAIS SÃO CERCA DE 1-3 VEZES MAIORES QUE A DOSE TERAPÊUTICA36 MÁXIMA RECOMENDADA EM HUMANOS. AS MALFORMAÇÕES37 FETAIS OBSERVADAS INCLUÍRAM: FENDA PALATINA, DEFEITOS NO ESQUELETO38, DEFORMIDADES NOS APÊNDICES, PATAS E CAUDA.
-EFEITOS SOBRE O DESENVOLVIMENTO PERI E PÓS-NATAL
NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS COM A FLUORURACILA PARA AVALIAR OS EFEITOS PERI E PÓS-NATAIS DA DROGA. NO ENTANTO, A FLUORURACILA ATRAVESSA A PLACENTA E PENETRA NA CIRCULAÇÃO39 FETAL EM RATOS. A ADMINISTRAÇÃO DA FLUORURACILA RESULTOU EM REABSORÇÃO E MORTE FETAL EM RATOS. EM MACACOS, AS DOSES MATERNAS ACIMA DE 40 MG/KG RESULTARAM EM ABORTOS DE TODOS OS EMBRIÕES EXPOSTOS A FLUORURACILA.
-EFEITOS SOBRE A FERTILIDADE E REPRODUÇÃO40
SUPRESSÃO GONADAL, RESULTANDO EM AMENORRÉIA41 OU AZOOSPERMIA42 PODEM OCORRER EM PACIENTES QUE RECEBEM TERAPÊUTICA36 ANTINEOPLÁSICA, ESPECIALMENTE COM AGENTES ALQUILANTES. GERALMENTE ESTES EFEITOS PARECEM ESTAR RELACIONADOS COM AS DOSES E DURAÇÃO DA TERAPÊUTICA36 E PODEM SER IRREVERSÍVEIS. O PROGNÓSTICO43 DO GRAU DE INSUFICIÊNCIA44 DA FUNÇÃO TESTICULAR OU OVARIANA É DIFICULTADO PELO USO COMUM DE COMBINAÇÕES DE VÁRIOS ANTINEOPLÁSICOS, O QUE TORNA DIFÍCIL DETERMINAR OS EFEITOS DOS AGENTES INDIVIDUALMENTE. FLUORURACILA PRODUZ TOXICIDADE4 REVERSÍVEL DAS CÉLULAS GERMINATIVAS45.
-EFEITOS SOBRE A DENTIÇÃO46
OS EFEITOS DEPRESSORES DA FLUORURACILA SOBRE A MEDULA ÓSSEA21 PODEM RESULTAR NO AUMENTO DA INCIDÊNCIA22 DE INFECÇÕES23 MICROBIANAS, DEMORA NA CICATRIZAÇÃO E HEMORRAGIA47 GENGIVAL.
SEMPRE QUE POSSÍVEL O TRATAMENTO DENTÁRIO DEVE SER COMPLETADO ANTERIORMENTE AO INÍCIO DA TERAPÊUTICA36 OU SER POSTERGADO ATÉ QUE O HEMOGRAMA RETORNE AOS VALORES NORMAIS.
DEVE-SE ORIENTAR O PACIENTE PARA UMA ADEQUADA HIGIENE ORAL DURANTE O TRATAMENTO COM FLUORURACILA, A DROGA TAMBÉM PODE PRODUZIR ESTOMATITE9 ULCERATIVA QUE PODE ESTAR ASSOCIADA COM MAL ESTAR.
-USO DURANTE A GRAVIDEZ48
NÃO HÁ ESTUDOS ADEQUADOS UTILIZANDO A FLUORURACILA EM GESTANTES E A DROGA APENAS DEVE SER UTILIZADA DURANTE A GRAVIDEZ48 EM SITUAÇÕES DE RISCO DE VIDA OU DOENÇAS GRAVES PARA AS QUAIS DROGAS MAIS SEGURAS NÃO PODEM SER UTILIZADAS OU SÃO INEFICAZES. MULHERES EM IDADE FÉRTIL COM POTENCIAL PARA ENGRAVIDAR, NÃO DEVEM INICIAR O TRATAMENTO COM FLUORURACILA ANTES DE AFASTAR A POSSIBILIDADE DE GRAVIDEZ48, E DEVEM SER ADVERTIDAS PARA OS RISCOS GRAVES PARA O FETO49 NO CASO DE ENGRAVIDAREM DURANTE O TRATAMENTO.
PRIMEIRO TRIMESTRE - É RECOMENDADO QUE O USO DE ANTINEOPLÁSICO, ESPECIALMENTE O USO COMBINADO, SEJA EVITADO NO PRIMEIRO TRIMESTRE DE GRAVIDEZ48. EMBORA AS INFORMAÇÕES SEJAM LIMITADAS, OS POTENCIAIS MUTAGÊNICO, TERATOGÊNICO50 E CARCINOGÊNICO DEVEM SER CONSIDERADOS.
O USO DE CONTRACEPTIVOS É RECOMENDADO DURANTE A TERAPIA COM DROGAS CITOTÓXICAS.
-USO DURANTE A LACTAÇÃO51
NÃO SE SABE SE A FLUORURACILA É EXCRETADA NO LEITE HUMANO. CONSIDERANDO QUE A FLUORURACILA INIBE A SÍNTESE DE PROTEÍNAS52, DO DNA E DO RNA, A AMAMENTAÇÃO53 DEVE SER EVITADA DURANTE O TRATAMENTO, DEVIDO AOS RISCOS PARA AS CRIANÇAS (VIDE "EFEITOS ADVERSOS, MUTAGÊNESE E CARCINOGÊNESE").
-USO EM PEDIATRIA
NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS RELACIONADOS AOS EFEITOS DA FLUORURACILA NA POPULAÇÃO PEDIÁTRICA, E DESTE MODO A SEGURANÇA E EFICÁCIA DESTE USO NÃO ESTÁ ESTABELECIDA.
-USO EM PACIENTES IDOSOS
NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS ESPECÍFICOS DOS EFEITOS DA FLUORURACILA NA POPULAÇÃO GERIÁTRICA, NO ENTANTO, PACIENTES IDOSOS POSSUEM MAIOR PROBABILIDADE DE APRESENTAR DISFUNÇÕES RENAIS RELACIONADAS COM A IDADE, NECESSITANDO, NESTE CASO, REDUZIR A DOSE.