CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS GLIBETA
Atualizado em 28/05/2016
A metformina1 é uma biguanida com efeito anti-hiperglicêmico que permite reduzir a glicose3 plasmática basal e pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina4 e, por isso, não produz hipoglicemia5.
A metformina1 pode atuar através de 3 mecanismos:
(1) redução da produção de glicose3 hepática6, por inibição da gliconeogênese7 e da glicogenólise8;
(2) no músculo, aumentando a sensibilidade à insulina4, melhorando a captação e utilização de glicose3 periférica;
(3) e retardando a absorção de glicose3 no intestino.
A metformina1 estimula a síntese de glicogênio9 intracelular atuando ao nível da glicogêniosintetase. A metformina1 aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose3 de membrana (GLUT).
No ser humano, independentemente da sua ação sobre a glicemia10, a metformina1 exerce efeitos favoráveis sobre o metabolismo11 lipídico. Tal efeito foi demonstrado com doses terapêuticas em ensaios clínicos12 controlados, a médio e a longo prazo: a metformina1 reduz o colesterol13 total, o colesterol13 LDL14 e os níveis de triglicerídeos. Até o momento, estes efeitos favoráveis no metabolismo11 lipídico ainda não foram demonstrados em ensaios clínicos12 conduzidos com a associação da metformina1 e glibenclamida.
A glibenclamida é uma sulfonilureia de segunda geração com uma meia-vida mediana: causa uma queda acentuada da glicemia10 por estimulação da liberação de insulina4 pelo pâncreas15, sendo este efeito dependente da presença de células16 beta funcionais nas ilhotas de Langerhans17. A estimulação da secreção de insulina4 pela glibenclamida, em resposta à ingestão de uma refeição, tem grande importância.
A administração de glibenclamida em diabéticos induz um aumento da resposta pós-prandial estimulada pela insulina4. Este aumento das respostas pós-prandiais à secreção de insulina4 e de peptídeo-C persistem após pelo menos 6 meses de tratamento.
A metformina1 e a glibenclamida têm mecanismos e locais de atuação diferentes, porém suas ações são complementares. A glibenclamida estimula o pâncreas15 a secretar insulina4, enquanto que a metformina1 reduz a resistência das células16 à insulina4 atuando a nível periférico (músculo esquelético18) e na sensibilidade hepática6 à insulina4.
De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes2 Study (UKPDS), estudo multicêntrico randomizado19 que acompanhou por cerca de 10 anos mais de 7000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para controle do diabetes Tipo 220, a metformina1 reduziu, de maneira significativa, as complicações e mortalidade21 associadas com a doença.
Estudos clínicos duplo-cegos e randomizados com a combinação cloridrato de metformina1 + glibenclamida 250 mg/1,25 mg, 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, envolvendo pacientes portadores de diabetes tipo 220 [(a) não satisfatoriamente controlados somente com dieta e exercícios, (b) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose máxima de uma sulfonilureia, e (c) não satisfatoriamente controlados com dieta, exercícios e dose próxima da máxima de metformina1], evidenciaram o efeito aditivo sinérgico da glibenclamida e da metformina1 quando administradas conjuntamente, numa formulação em dose-fixa como a combinação cloridrato de metformina1 + glibenclamida): este tratamento proporcionou maiores reduções na HbA1c22 (hemoglobina glicosilada23), FPG (glicemia de jejum24) e PPG (glicemia pós-prandial25), quando comparado com a administração isolada de glibenclamida e metformina1.
Farmacocinética
A glibenclamida é rapidamente absorvida do trato gastrointestinal, com concentrações plasmáticas de pico sendo alcançadas dentro de 2 a 4 horas e observando-se níveis baixos, porém detectáveis, em 24 horas. Liga-se extensivamente às proteínas26 plasmáticas. A absorção pode ser mais lenta em pacientes hiperglicêmicos. É metabolizada, quase que completamente, no fígado27 e seu principal metabólito28 é muito pouco ativo. Aproximadamente 50% de uma dose oral são excretados na urina29 e 50%, por via biliar, nas fezes.
O cloridrato de metformina1 é lenta e incompletamente absorvido no trato gastrointestinal; a biodisponibilidade de uma dose única de 500 mg é reportada como sendo de 50 a 60%, observando-se alguma redução se ingerida com alimentos. Liga-se pouco às proteínas26 plasmáticas, sendo excretado na urina29, de forma inalterada. Sua meia-vida de eliminação plasmática é de 2 a 6 horas, após administração oral.
Em estudos de biodisponibilidade da combinação cloridrato de metformina1 + glibenclamida 500 mg/2,5 mg e 500 mg/5 mg, as AUCs (curvas de concentração plasmática versus tempo) médias da glibenclamida foram 18% e 7%, respectivamente, maiores que aquela da glibenclamida coadministrada com metformina1 em formulações isoladas. Considerando-se o mesmo parâmetro farmacocinético (AUC30), a metformina1 da combinação cloridrato de metformina1 + glibenclamida foi bioequivalente à metformina1 coadministrada com glibenclamida em formulações isoladas. Após administração de um único comprimido da combinação cloridrato de metformina1 + glibenclamida 500 mg/5 mg com uma solução de glicose3 a 20%, ou com uma de solução de glicose3 a 20% e alimento, não se observou efeito do alimento sobre a Cmax (nível plasmático máximo alcançado) mas sim um efeito relativamente pequeno, para maior, do alimento sobre a AUC30 da glibenclamida. O Tmax (tempo para o pico de concentração plasmática) para a glibenclamida foi reduzido de 7,5 horas para 2,75 horas, com alimento, quando comparado aquele, do mesmo componente, quando o comprimido da combinação cloridrato de metformina1 + glibenclamida foi administrado em jejum com uma solução de glicose3 a 20%. Não se observou efeito do alimento sobre a farmacocinética da metformina1 da combinação cloridrato de metformina1 + glibenclamida.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
2 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
3 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
4 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.
5 Hipoglicemia: Condição que ocorre quando há uma queda excessiva nos níveis de glicose, freqüentemente abaixo de 70 mg/dL, com aparecimento rápido de sintomas. Os sinais de hipoglicemia são: fome, fadiga, tremores, tontura, taquicardia, sudorese, palidez, pele fria e úmida, visão turva e confusão mental. Se não for tratada, pode levar ao coma. É tratada com o consumo de alimentos ricos em carboidratos como pastilhas ou sucos com glicose. Pode também ser tratada com uma injeção de glucagon caso a pessoa esteja inconsciente ou incapaz de engolir. Também chamada de reação à insulina.
6 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
7 Gliconeogênese: Formação de novo açúcar. É o caminho pelo qual é produzida a glicose a partir de compostos aglicanos (não-açúcares ou não-carboidratos), sendo a maior parte deste processo realizado no fígado (principalmente em jejum) e uma menor parte realizada no córtex renal.
8 Glicogenólise: Consiste na conversão de glicogênio em glicose, realizada no fígado, geralmente entre as refeições.
9 Glicogênio: Polissacarídeo formado a partir de moléculas de glicose, utilizado como reserva energética e abundante nas células hepáticas e musculares.
10 Glicemia: Valor de concentração da glicose do sangue. Seus valores normais oscilam entre 70 e 110 miligramas por decilitro de sangue (mg/dl).
11 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
12 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
13 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
14 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
15 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
16 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
17 Ilhotas de Langerhans: Estruturas microscópicas irregulares constituídas por cordões de células endócrinas espalhadas pelo PÂNCREAS entre os ácinos exócrinos. Cada ilhota é circundada por fibras de tecido conjuntivo e penetrada por uma rede de capilares. Há quatro tipos principais de células. As células beta, mais abundantes (50-80 por cento) secretam INSULINA. As células alfa (5-20 por cento) secretam GLUCAGON. As células PP (10-35 por cento) secretam o POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO. As células delta (aproximadamente 5 por cento) secretam SOMATOSTATINA.
18 Músculo Esquelético: Subtipo de músculo estriado fixado por TENDÕES ao ESQUELETO. Os músculos esqueléticos são inervados e seu movimento pode ser conscientemente controlado. Também são chamados de músculos voluntários.
19 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
20 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
21 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
22 HbA1C: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
23 Hemoglobina glicosilada: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
24 Glicemia de jejum: Teste que checa os níveis de glicose após um período de jejum de 8 a 12 horas (frequentemente dura uma noite). Este teste é usado para diagnosticar o pré-diabetes e o diabetes. Também pode ser usado para monitorar pessoas com diabetes.
25 Glicemia pós-prandial: Teste de glicose feito entre 1 a 2 horas após refeição.
26 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
27 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
28 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
29 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
30 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
