CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DORMONID BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

Farmacodinâmica

Midazolam, o ingrediente ativo de Dormonid® injetável e de Dormonid® comprimidos, é um derivado do grupo das imidazobenzodiazepinas. A base livre é uma substância lipofílica com baixa solubilidade na água.

O nitrogênio básico na posição 2 do sistema do anel imidazobenzodiazepínico permite que o ingrediente ativo forme sais hidrossolúveis com ácidos. Esses produzem uma solução estável e bem tolerada para injeção¹. A ação farmacológica de midazolam é caracterizada pelo rápido início de ação, por causa da rápida transformação metabólica e da curta duração. Por causa da sua baixa toxicidade², midazolam possui amplo índice terapêutico.

Dormonid® injetável e Dormonid® comprimidos provocam efeito sedativo e indutor do sono rapidamente, de pronunciada intensidade. Também exercem efeito ansiolítico, anticonvulsivante e relaxante muscular. Após administração intramuscular ou intravenosa, ocorre uma amnésia³ anterógrada de curta duração (o paciente não se recorda de eventos que ocorreram durante o pico de atividade do composto).

Farmacocinética

Absorção após administração intramuscular

A absorção de midazolam pelo tecido⁴ muscular é rápida e completa. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas dentro de 30 minutos. A biodisponibilidade após administração I.M. é superior a 90%.

Absorção após administração retal

Após administração retal, midazolam é absorvido rapidamente. A concentração plasmática máxima é alcançada em cerca de 30 minutos. A biodisponibilidade é de cerca de 50%.

Absorção após administração oral

Midazolam é absorvido rápida e completamente após administração oral. Depois da administração do comprimido de 15 mg, concentrações plasmáticas máximas de 70 a 120 ng/mL são atingidas em uma hora. Alimentos prolongam em cerca de uma hora o tempo até a concentração máxima, apontando para redução na velocidade de absorção do midazolam. Sua meia-vida de absorção é de 5 a 20 minutos. Em razão de substancial eliminação pré-sistêmica, sua biodisponibilidade absoluta é de 30% a 50%. A farmacocinética de midazolam é linear com doses orais entre 7,5 e 15 mg.

Distribuição

Quando midazolam é injetado por via intravenosa, a curva plasmática de concentração-tempo mostra uma ou duas fases distintas de distribuição. Após administração oral, a distribuição tecidual de midazolam é muito rápida e, na maioria dos casos, uma fase de distribuição não é evidente ou é praticamente encerrada uma a duas horas após a administração. O volume de distribuição em equilíbrio dinâmico é de 0,7 – 1,2 L/kg. De 96% a 98% de midazolam é ligado às proteínas⁵ plasmáticas, principalmente à albumina⁶. Existe uma passagem lenta e insignificante de midazolam para o líquido cefalorraquidiano⁷. Em humanos, foi demonstrado que midazolam atravessa a placenta lentamente e entra na circulação⁸ fetal.

Pequenas quantidades de midazolam são encontradas no leite humano.

Metabolismo⁹

Midazolam é quase inteiramente eliminado após biotransformação. Menos de 1% da dose é recuperada na urina¹⁰ como droga não modificada. Midazolam é hidroxilado pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima.

O α-hidroximidazolam é o principal metabólito¹¹ na urina¹⁰ e no plasma¹². De 60% a 80% da dose é excretada na urina¹⁰ α-hidroximidazolam glucuroconjugado. Após administração injetável, a concentração plasmática de α-hidroximidazolam é 12% do composto de origem. A fração da dose extraída pelo fígado¹³ foi estimada em 30% – 60%. A meia-vida de eliminação do metabólito¹¹ é menor que uma hora. O α-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo, mas contribui apenas minimamente (cerca de 10%) para os efeitos do midazolam intravenoso. Não existe evidência de polimorfismo genético no metabolismo⁹ oxidativo do midazolam.

Investigações posteriores não demonstraram relevância clinica polimorfismo genético no metabolismo⁹ oxidativo do midazolam.

Após administração oral, as concentrações plasmáticas do α-hidroximidazolam correspondem a 30% - 50% das concentrações do fármaco¹⁴ original. Após administração oral, ocorre substancial eliminação pré-sistêmica de 30% a 60%.

A meia-vida de eliminação do metabólito¹¹ é uma hora mais curta. O α-hidroximidazolam é farmacologicamente ativo e contribui significativamente (cerca de 34%) para os efeitos do midazolam oral.

Eliminação

Em voluntários sadios, a meia-vida de eliminação de midazolam situa-se entre 1,5 e 2,5 horas. O clearance plasmático é de 300 a 500 mL/min em média. Quando midazolam é administrado pela infusão I.V., sua cinética¹⁵ de eliminação não difere da observada após injeção¹ em bolus¹⁶. Midazolam é excretado principalmente por via renal¹⁷: 60% a 80% da dose é excretada na urina¹⁰ como o glucoroconjugado α-hidroximidazolam. Menos de 1% é recuperado inalterado na urina¹⁰.

Quando administrado por via oral, em dose única diária, midazolam não se acumula. A administração repetida de midazolam não produz indução de enzimas de biotransformação.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos: em adultos acima de 60 anos, a meia-vida de eliminação de midazolam administrado por via injetável pode ser prolongada acima de quatro vezes, mas não há evidência de alteração na farmacocinética de midazolam oral nesses pacientes.

Crianças: a taxa de absorção retal nas crianças é similar à dos adultos. Entretanto, a meia-vida de eliminação (t ½) após administração I.V. e retal é mais curta em crianças de 3 a 10 anos, quando comparada com a de adultos. A diferença é compatível com um clearance metabólico maior em crianças.

Em crianças pré-termo e neonatos¹⁸: a meia-vida de eliminação é em média 6 – 12 horas, e o clearance é reduzido provavelmente por causa da imaturidade hepática¹⁹.

Pacientes obesos: a meia-vida média é maior nos pacientes obesos que nos não obesos (8,4 versus 2,7 horas). O aumento da meia-vida é secundário ao aumento de, aproximadamente, 50% no volume de distribuição corrigido pelo peso corporal total. Entretanto, o clearance não difere dos não obesos.

Pacientes com insuficiência hepática²⁰: a meia-vida de eliminação em pacientes cirróticos pode ser maior e o clearance menor, quando comparado aos de voluntários sadios (vide “Advertências e Precauções”).

Cirrose²¹ hepática¹⁹ não apresenta nenhum efeito ou pode aumentar a biodisponibilidade absoluta de midazolam administrado por via oral, por redução da biotransformação.

Pacientes com insuficiência renal²²: a meia-vida de eliminação em pacientes com insuficiência renal²² crônica é similar à de voluntários sadios.

Pacientes críticos – em mal estado geral: a meia-vida de eliminação de midazolam é prolongada em pacientes críticos.

Pacientes com insuficiência cardíaca²³: a meia-vida de eliminação é maior em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva²⁴, quando comparada à de indivíduos saudáveis.