INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DORMONID BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

A biotransformação de midazolam é mediada predominantemente pelo citocromo P4503A4 (CYP3A4) isoenzima.

Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas¹ do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com midazolam (vide “Advertências e Precauções”).

Estudos de interação realizados com Dormonid® injetável:

Inibidores de CYP3A4

Antifúngicos azólicos

Cetoconazol: cetoconazol aumentou a concentração plasmática de midazolam intravenoso em cinco vezes e a meia vida em três vezes. Caso midazolam injetável seja co-administrado com o cetoconazol, um forte inibidor de CYP3A, esse procedimento deve ser feito em uma unidade de terapia intensiva² (UTI) ou onde exista disponibilidade de instrumental equivalente, de forma a garantir um monitoramento clínico cuidadoso e manejo médico apropriado em caso de depressão respiratória ou sedação³ prolongada. Deve-se considerar doses coordenadas e ajuste de dose especialmente se for administrada mais que uma dose única de midazolam I.V.

Itraconazol e fluconazol: ambos aumentaram a concentração plasmática de midazolam intravenoso em, aproximadamente, duas a três vezes, associado com aumento na meia-vida de eliminação em, aproximadamente, 2,4 vezes para o itraconazol e 1,5 vez para o fluconazol.

Posaconazol: o posaconazol aumentou as concentrações plasmáticas de midazolam intravenoso em, aproximadamente, duas vezes.

Antibióticos macrolídeos

Eritromicina: co-administração de Dormonid® com eritromicina prolongou a meia-vida de eliminação de midazolam de 3,5 para 6,2 horas. Apesar de mudanças farmacodinâmicas relativamente menores terem sido observadas, é aconselhado ajuste de dose do midazolam intravenoso, especialmente se altas doses estão sendo administradas (vide “Advertências e Precauções”).

Claritromicina: o uso concomitante de claritromicina e Dormonid® promove aumento da concentração plasmática de midazolam em 2,5 vezes e duplica sua meia-vida.

Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral

Roxitromicina: o uso concomitante de roxitromicina e Dormonid® promove aumento na concentração de midazolam de 50 % e prolongamento da meia vida de 30%.

Cimetidina e ranitidina: cimetidina aumentou a concentração plasmática em equilíbrio dinâmico de midazolam em 26%, enquanto ranitidina não teve efeito. Co-administração de midazolam com cimetidina ou ranitidina não teve efeito clínico significativo na farmacocinética ou farmacodinâmica de midazolam. Essa informação indica que midazolam intravenoso pode ser usado em doses usuais com cimetidina e ranitidina e não é necessário ajuste de dose.

Ciclosporina: não existe interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ciclosporina e midazolam. Por isso, a dose de midazolam não precisa ser ajustada quando este é usado concomitantemente com ciclosporina.

Nitrendipina: a nitrendipina não afeta a farmacocinética e farmacodinâmica do midazolam. As duas drogas podem ser usadas concomitantemente e nenhum ajuste de dose do midazolam é necessário.

Saquinavir e outros inibidores de proteases HIV⁴: a co-administração de ritonavir em combinação com lopinavir aumentou em 5,4 vezes as concentrações plasmáticas do midazolam intravenoso, com um aumento similar na meia-vida de eliminação. Caso midazolam intravenoso seja co-administrado com inibidores de protease HIV⁴, as condições do tratamento devem seguir as descritas para o cetoconazol, no item “antifúngicos azólicos”.

Anticoncepcionais orais: a farmacocinética de midazolam intramuscular não foi afetada pelo uso de anticoncepcionais orais. As duas drogas podem ser usadas concomitantemente, e não é necessário nenhum ajuste de dose de midazolam.

Bloqueadores de canais de cálcio

Diltiazem: uma dose única de diltiazem aumentou as concentrações plasmáticas de midazolam intravenoso em, aproximadamente, 25%, e a meia-vida foi prolongada em, aproximadamente, 43%.

Informações adicionais com o uso de midazolam por via oral

Verapamil/diltiazem aumentaram a concentração plasmática de midazolam oral em três e quatro vezes, aproximadamente.

A meia-vida de midazolam foi aumentada em 41% e 49%, respectivamente.

Outras interações

Atorvastatina: ocorre aumento de 1,4 vez na concentração de midazolam, quando administrado por via intravenosa, em comparação com grupo de controle.

Informações adicionais com o uso do midazolam por via oral

Fluvoxamina: a administração concomitante ao uso oral de midazolam aumentou a concentração plasmática de midazolam em 28% e dobrou a sua meia-vida.

Nefazodona: aumentou a concentração oral de midazolam em 4,6 vezes e da meia-vida em 1,6 vezes.

Aprepitanto: ocorreu um aumento dose dependente da concentração plasmática de midazolam oral com aumento de, aproximadamente, 3,3 vezes, após 80 mg/dia, com aumento na meia-vida de eliminação em duas vezes.

Clorzoxazona: diminuiu a proporção do metabólito⁵ α-hidroximidazolam (originado pela CYP3A) e midazolam, indicando um efeito inibitório do CYP3A pela clorzoxazona.

Bicalutamida: mostrou aumento de 27% na concentração plasmática de midazolam oral.

Goldenseal (Hydrastis canadensis): diminuiu a proporção do metabólito⁵ α-hidroximidazolam (originado pela CYP3A) e midazolam em cerca de 40%, indicando um efeito inibitório do CYP3A.

Indutores do CYP3A4

Rifampicina: diminuiu as concentrações plasmáticas de midazolam intravenoso em, aproximadamente, 60%, após sete dias de rifampicina 600 mg, uma vez ao dia. A meia-vida de eliminação diminuiu em, aproximadamente, 50%- 60%.

Informações adicionais com o uso de midazolam por via oral:

Carbamazepina e fenitoína: doses repetidas de carbamazepina ou fenitoína resultaram em diminuição da concentração plasmática de midazolam oral em até 90% e encurtamento da meia-vida de eliminação em cerca de 60%.

Efavirenz: aumento de cinco vezes na relação de CYP3A, gerando o metabólito⁵ α-hidroximidazolam a partir do midazolam confirmando o efeito de indução do citocromo CYP3A.

Extrato de equinacea purpúrea: diminuiu as concentrações plasmáticas de midazolam I.V. em, aproximadamente, 20%, com ,diminuição da meia-vida em cerca de 42%.

Erva-de-são-joão: reduz a concentração plasmática de midazolam em 20% - 40%, associada à redução da meia-vida em 15% a 17%.

Ácido valproico: deslocamentos de midazolam dos seus sítios de ligação com as proteínas⁶ plasmáticas pelo ácido valproico podem aumentar a resposta a midazolam, e, por isso, deve-se tomar cuidado para ajustar a dose de midazolam para pacientes⁷ com epilepsia⁸ (vide “Advertências e Precauções”).

Interação farmacodinâmica dos medicamentos

A co-administração de midazolam com outros sedativos/agentes hipnóticos, incluindo álcool, resulta em aumento do efeito sedativo e hipnótico. Tais exemplos incluem opiáceos/opioides quando utilizados com analgésicos⁹ e antitussígenos; antipsicóticos; outros benzodiazepínicos usados como ansiolíticos ou hipnóticos e barbituratos; assim como antidepressivos, anti-histamínicos e anti-hipertensivos de ação central.

Aumento da ação sedativa, alterações da função respiratória e alterações hemodinâmicas podem ocorrer quando o midazolam é utilizado concomitantemente com quaisquer depressores de ação central, incluindo o álcool. Por isso deve ser realizada a monitoração adequada dos sinais vitais¹⁰. O álcool deve ser evitado em pacientes que estejam recebendo midazolam (vide “Advertências e Precauções”). Vide também o item “Superdose”, referente à advertência de outros depressores do sistema nervoso central¹¹, incluindo o álcool.

Foi também demonstrado que a anestesia¹² espinal pode aumentar os efeitos sedativos do midazolam I.V. A dose do midazolam deve ser então reduzida. A dose intravenosa do midazolam também deve ser reduzida quando a lidocaína e a bupivacaína são administradas por via intramuscular.

Medicamentos que aumentam o estado de alerta e a memória, os inibidores da colinesterase como a fisostigmina, revertem os efeitos hipnóticos de midazolam. De modo similar, 250 mg de cafeína revertem parcialmente os efeitos sedativos de midazolam.

Halotano e anestésicos inalatórios: a administração I.V. de Dormonid® diminui a concentração alveolar mínima (CAM) de halotano requerido para anestesia¹² geral.

Estudos de interações com Dormonid® comprimidos:

Inibidores do CYP 3A4

Cetoconazol: a administração concomitante de Dormonid® comprimidos e cetoconazol aumentou 16 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica entre esses fármacos é clinicamente significativa. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e cetoconazol (vide “Advertências e Precauções”).

Itraconazol: a administração concomitante de midazolam e itraconazol aumentou 6 a 11 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica é clinicamente significativa. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e itraconazol (vide “Advertências e Precauções”).

Fluconazol: a administração concomitante de midazolam e fluconazol aumentou três a quatro vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica entre midazolam e fluconazol é clinicamente significativa. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e fluconazol (vide “Advertências e Precauções”).

Eritromicina: a administração concomitante de midazolam e eritromicina aumentou três a quatro vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. Resultados de testes psicomotores também demonstraram interação clinicamente significativa entre esses fármacos. Não se recomenda a prescrição de midazolam a pacientes em uso de eritromicina. Se utilizado, deve-se reduzir a dose de midazolam em 50% a 75% (vide “Advertências e Precauções”).

Roxitromicina: a administração concomitante de midazolam e roxitromicina aumentou a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em, aproximadamente, 50%. Portanto, é improvável que a fraca interação farmacocinética e farmacodinâmica seja clinicamente significativa e não deve impedir o uso terapêutico seguro de midazolam.

Azitromicina: a administração concomitante de midazolam e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. É improvável que o pequeno efeito da azitromicina no índice de absorção de midazolam seja clinicamente significativa. Esses fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose de midazolam.

Diltiazem: a administração concomitante de midazolam e diltiazem aumentou quase quatro vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica é clinicamente significativa. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e diltiazem; entretanto, se isso não puder ser evitado, a dose de midazolam deve ser reduzida em, no mínimo, 50% (vide “Advertências e Precauções”).

Verapamil: a administração concomitante de midazolam e verapamil aumentou quase três vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. As alterações farmacocinéticas foram clinicamente significativas; portanto, a dose usual de midazolam deve ser reduzida em 50% no mínimo durante tratamento concomitante com verapamil (vide “Advertências e Precauções”).

Saquinavir: a administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de midazolam após três a cinco dias de tratamento com saquinavir (1.200 mg, três vezes ao dia) em 12 voluntários sadios aumentou a exposição à concentração de midazolam em mais de duas vezes. O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41% para 90%. O aumento das concentrações plasmáticas de midazolam durante o tratamento com saquinavir intensificou os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de midazolam deve ser reduzida em 50% (vide “Advertências e Precauções”).

Cimetidina: a administração concomitante de midazolam e cimetidina aumentou cerca de um terço a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam ou não teve efeito na farmacocinética de midazolam. Os achados não indicam uma interação clinicamente significativa entre midazolam e cimetidina. Esses fármacos podem ser administrados concomitantemente sem necessidade de ajuste de dose de midazolam.

Ranitidina: a administração concomitante de midazolam e ranitidina aumentou a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 23% a 66% ou não teve efeito na farmacocinética de midazolam. Os achados sugerem que uma interação clinicamente significativa entre midazolam e ranitidina é improvável na prática clínica e que não é necessário o ajuste de dose de midazolam.

Terbinafina: a administração concomitante de midazolam e terbinafina não teve efeito na farmacocinética ou farmacodinâmica de midazolam.

Indutores do CYP3A4

Carbamazepina e fenitoína: em pacientes com epilepsia⁸, em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios, e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre o midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de midazolam são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína (vide “Advertências e Precauções”).

Rifampicina: a administração concomitante de midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 96%. Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com midazolam em monoterapia. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significativa entre midazolam e rifampicina. Portanto, para pacientes⁷ em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de midazolam para produzir sedação³ suficiente (vide “Advertências e Precauções”).

Etanol: deve-se evitar o uso concomitante com álcool. O efeito sedativo pode ser aumentado quando Dormonid® comprimidos for utilizado em associação a álcool. Isso afeta a capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas.