
PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS LÉPTICO
EXANTEMA1:
Existem relatos de reações adversas dermatológicas que geralmente têm ocorrido nas primeiras 8 semanas após o início do tratamento com a lamotrigina. A maioria dos exantemas2 (rash3) é leve e auto-limitados, entretanto, exantemas2 de pele4 graves, que requerem hospitalização e descontinuação de Léptico (lamotrigina) foram relatados. Estes casos são potencialmente ameaçadores à vida e incluem a Síndrome de Stevens-Johnson5 (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica6 (NET, Síndrome de Lyell7) (ver Reações Adversas).
Nos adultos participantes dos estudos, utilizando as doses recomendadas, a incidência8 de exantema1 de pele4 grave foi de aproximadamente 1:500 em pacientes epilépticos.
Aproximadamente metade destes casos tem sido reportados como SJS (1:1000).
O risco de exantema1 grave em crianças é maior que nos adultos.
Dados disponíveis sugerem que a incidência8 de exantemas2 associados à hospitalização de crianças é de 1:300 a 1:100.
Em crianças, a presença inicial de exantema1 pode ser confundida com uma infecção9 viral.
Os médicos devem considerar a possibilidade de reação medicamentosa em crianças que desenvolvem sintomas10 de exantema1 e febre11 durante as primeiras 8 semanas de tratamento.
Além disso, o risco global de aparecimento de um exantema1 pode estar fortemente associado a:
− altas doses iniciais de lamotrigina e doses que excedam o escalonamento de doses recomendado;
− uso concomitante de valproato (ver Posologia).
Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com história de alergia12 ou rash3 cutâneo13 a outras drogas antiepiléticas, já que a freqüência de rash3 não grave após tratamento com Léptico (lamotrigina) foi aproximadamente 3 vezes maior nestes pacientes do que naqueles que não apresentavam história de alergia12 e/ou rash3.
Todos os pacientes (adultos e crianças) que desenvolverem exantema1 devem ser rapidamente avaliados e o uso da lamotrigina descontinuado, a menos que o exantema1 se mostre claramente não relacionado à droga. É recomendado que Léptico (lamotrigina) não seja reiniciado em pacientes que tiveram a terapia suspensa por ter apresentado exantema1 no tratamento anterior com Léptico® (lamotrigina), a menos que um benefício se sobreponha ao risco.
Exantema1 também tem sido relatado como parte de uma síndrome14 de hipersensibilidade associada a um padrão variável de sintomas10 sistêmicos15 incluindo febre11, linfadenopatia, edema16 facial, anormalidades hematológicas e hepáticas17 (ver Reações Adversas). A síndrome14 exibe um largo espectro de gravidade clínica e pode, raramente, levar à coagulação18 intravascular19 disseminada (CID) e à insuficiência20 de múltiplos órgãos. É importante notar que manifestações de hipersensibilidade precoce (por exemplo: febre11, linfadenopatia) podem estar presentes, mesmo que não ocorra exantema1. Se tais sinais21 e sintomas10 estiverem presentes, o paciente deve ser avaliado imediatamente e o uso de Léptico (lamotrigina) deve ser descontinuado, a menos que possa ser estabelecida uma etiologia22 alternativa.
AGRAVAMENTO DO QUADRO CLÍNICO E RISCO DE SUICÍDIO:
25% a 50% dos pacientes com transtorno bipolar tentam suicidar-se pelo menos uma vez e podem apresentar piora dos sintomas10 depressivos e/ou o aparecimento de idéias e comportamentos suicidas (suicidalidade), estejam eles tomando ou não medicações para o transtorno bipolar, incluindo Léptico (lamotrigina). Também há evidências de que os pacientes com epilepsia23 apresentam um risco elevado para suicidalidade.
Os pacientes recebendo Léptico (lamotrigina) para o transtorno bipolar devem ser rigorosamente monitorados para detecção do agravamento clínico (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas10) e suicidalidade, sobretudo no início de um ciclo de tratamento ou na ocasião em que a dose for modificada. Alguns pacientes, como aqueles com um histórico de comportamento ou pensamentos suicidas, adultos jovens e aqueles pacientes apresentando um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, podem correr maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativas de suicídio, e devem receber monitoramento cuidadoso durante o tratamento.
Os pacientes (e os cuidadores desses pacientes) devem ser alertados sobre a necessidade de monitoramento para detecção de qualquer agravamento de suas condições (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas10) e/ou o aparecimento de idéia/comportamento suicida ou idéias de ferir a si mesmos e buscar assistência médica imediatamente se esses sintomas10 se apresentarem.
Deve-se considerar cuidadosamente a modificação do esquema terapêutico, incluindo, possivelmente, a descontinuação da medicação, em pacientes que experimentarem agravamento clínico (incluindo o desenvolvimento de novos sintomas10) e/ou o aparecimento de ideação/comportamento suicida, sobretudo se esses sintomas10 forem graves, de início abrupto ou se não faziam parte dos sintomas10 do paciente.
A incidência8 de ideação e comportamento suicidas foi avaliada em uma análise combinada de estudos clínicos placebo24-controlados com lamotrigina, envolvendo um total de 6.467 pacientes de várias indicações.
No subgrupo de estudos de transtorno bipolar, a taxa de eventos foi numericamente superior, porém não estatisticamente significativa, para lamotrigina (29/1212 [2,4%]), em comparação com placebo24 (19/1054 [1,8%]). Em uma análise combinada de indicações psiquiátricas, os eventos foram mais comuns no primeiro mês de tratamento em pacientes recebendo lamotrigina. Os eventos comportamentais foram mais comuns em pacientes do sexo masculino.
No subgrupo de estudos de epilepsia23, não houve diferenças estatisticamente significativas na taxa de eventos entre lamotrigina e placebo24. Embora o número de eventos de idéias e comportamento suicidas tenha sido muito baixo (6/1073 [0,6%] para lamotrigina e 2/805 [0,3%] para placebo24) para permitir uma comparação definitiva entre os grupos de tratamento, a taxa de eventos relatada nesta análise da lamotrigina é consistente com um possível efeito de classe reportado pelo FDA, baseado em sua meta-análise de 11 medicamentos anticonvulsivantes, incluindo a lamotrigina.
- CONTRACEPTIVOS HORMONAIS:
Efeito dos contraceptivos hormonais na eficácia de Léptico (lamotrigina):
Foi demonstrado que a associação de etinilestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) aumenta o clearance da lamotrigina em aproximadamente duas vezes, resultando em redução dos níveis de lamotrigina (ver Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interações). Após a titulação, doses de manutenção mais elevadas de lamotrigina podem ser necessárias (em até duas vezes ou mais) para atingir a resposta terapêutica25 máxima. Em mulheres que não estejam usando substâncias indutoras de glicuronidação da lamotrigina e estejam em uso de contraceptivos hormonais que incluam uma semana de medicação inativa (ex., uma semana sem pílula), aumentos graduais transitórios nos níveis de lamotrigina ocorrerão durante a semana de medicação inativa. Esses aumentos devem ser maiores quando o aumento da dose
de lamotrigina se der nos dias que antecedem ou durante a semana de medicação inativa.
Para instruções de dosagem (ver Posologia).
Os médicos devem fornecer um acompanhamento clínico apropriado à mulher que comece ou pare de tomar contraceptivos hormonais durante o tratamento com Léptico (lamotrigina), uma vez que ajustes na dosagem de lamotrigina podem ser necessários.
Outros contraceptivos orais e tratamentos de Terapia de Reposição Hormonal não foram estudados, entretanto eles podem, de forma similar, afetar os parâmetros farmacocinéticos da lamotrigina.
Efeito do Léptico (lamotrigina) na eficácia de contraceptivos hormonais:
Um estudo interativo com 16 voluntárias saudáveis demonstrou que, quando a lamotrigina e o contraceptivo hormonal (associação de etinilestradiol/levonorgestrel) são administrados em associação, há um modesto aumento no clearance do levonorgestrel e alterações nos níveis de FSH e LH séricos (ver Interações Medicamentosas e Outras Formas de Interações). O impacto dessas alterações na atividade ovulatória é desconhecido. Entretanto, não pode ser excluída a possibilidade dessas alterações resultarem numa diminuição da eficácia contraceptiva em algumas pacientes que estejam tomando medicações hormonais e Léptico (lamotrigina). Assim, as pacientes devem ser instruídas a relatar imediatamente ao médico qualquer alteração em seu ciclo menstrual, ex.: sangramentos.
DIIDROFOLATO REDUTASE:
Léptico (lamotrigina) é um fraco inibidor da diidrofolato redutase; portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo26 do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina27, no volume corpuscular médio e nas concentrações de folato em nível sérico ou das hemácias28. Em períodos de tratamento de até 5 anos não houve alterações significativas na concentração de folato das hemácias28.
INSUFICIÊNCIA RENAL29:
Em estudos com dose única, em pacientes com insuficiência renal29 terminal, as concentrações
plasmáticas de lamotrigina não foram significativamente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito30 glicuronato, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes
com insuficiência renal29.
PACIENTES SENDO TRATADOS COM OUTRAS FORMULAÇÕES CONTENDO LAMOTRIGINA:
Léptico (lamotrigina) não deve ser administrado a pacientes que estejam sendo tratados com outras formulações contendo lamotrigina sem recomendação médica.
EPILEPSIA23:
Como ocorre com outras drogas antiepiléticas, a suspensão abrupta de Léptico (lamotrigina) pode provocar crises de rebote. A menos que seja necessária uma interrupção abrupta (em casos de exantema1, por exemplo), a dose de Léptico® (lamotrigina) deve sofrer redução gradual ao longo de um período de 2 semanas.
Há relatos na literatura de que crises convulsivas graves, incluindo estado de mal epiléptico, podem levar à rabdomiólise31, disfunção de múltiplos órgãos e coagulação18 intravascular19 disseminada, algumas vezes levando à morte. Casos semelhantes têm ocorrido em associação
ao uso de Léptico (lamotrigina).
GRAVIDEZ32 E LACTAÇÃO33:
A administração de Léptico (lamotrigina) não prejudicou a fertilidade de animais, em estudos de reprodução34. Não há experiência do efeito do Léptico (lamotrigina) sobre a fertilidade humana.
Dados pós-comercialização, resultantes de diversos registros de gravidezes prospectivas, documentaram resultados de cerca de 2.000 mulheres expostas ao Léptico (lamotrigina) usado em monoterapia durante o primeiro trimestre de gravidez32. Os dados disponíveis até o momento não indicam um aumento substancial no risco de má-formação congênita35 associada ao uso de Léptico (lamotrigina). Foi observado aumento no risco de fendas orais associado ao uso de lamotrigina durante a gravidez32. O aumento no risco não foi confirmado durante a análise dos dados de outros 6 registros. Os dados relacionados ao uso de Léptico (lamotrigina) em associação a outros fármacos são insuficientes para avaliar se o risco de malformações36 associado a outros agentes é afetado pelo uso concomitante de Léptico (lamotrigina).
Como a maioria das drogas, Léptico (lamotrigina) não deve ser usado na gravidez32, a menos que, a critério clínico, o benefício potencial para a mãe justifique qualquer risco possível ao desenvolvimento fetal.
As alterações fisiológicas37 relacionadas à gravidez32 podem afetar os níveis e/ou efeitos terapêuticos da lamotrigina. Há relatos de diminuição dos níveis de lamotrigina durante a gravidez32. Deve-se assegurar o adequado acompanhamento clínico à mulher grávida que esteja em tratamento com Léptico (lamotrigina).
Há informação limitada sobre o uso da lamotrigina na lactação33. Dados preliminares indicam que esta substância passa para o leite materno, normalmente em concentrações na ordem de 40-60% da concentração sérica. Em um pequeno número de bebês38 alimentados com leite materno, a concentração sérica de lamotrigina alcançou níveis compatíveis aos quais os efeitos farmacológicos podem ocorrer.
O benefício potencial da amamentação39 deve ser considerado frente ao risco potencial de efeitos adversos aos bebês38.
- EFEITOS NA HABILIDADE DE DIRIGIR E OPERAR MÁQUINAS:
Dois estudos com voluntários demonstraram que o efeito do Léptico (lamotrigina) sobre a coordenação motora visual, movimentos dos olhos40, movimentos corporais e o efeito de sedação41 não diferiram do placebo24.
Em estudos clínicos com Léptico (lamotrigina), eventos adversos de características neurológicas como vertigem42 e diplopia43 têm sido reportados. Desta forma, os pacientes devem avaliar como serão afetados pela terapia com Léptico (lamotrigina) antes de dirigir e operar máquinas.