Propriedades farmacodinâmicas: TECTA® (pantoprazol magnésico di-hidratado) é um inibidor de bomba de prótons (IBP). Sua substância ativa - o íon¹ pantoprazol - é um benzimidazol substituído que, independentemente de sua formulação como sal neutro ou como ácido livre, inibe prontamente e de forma específica e dose-dependente a secreção de ácido clorídrico² no estômago³ através de uma ação direta sobre a bomba de prótons das células⁴ parietais. Sua substância ativa - pantoprazol - é uma base racêmica⁵ fraca que, após absorção, se acumula de maneira seletiva e progressiva nos canalículos ácidos das células⁴ parietais, onde a molécula se protona e se converte rapidamente à sua forma ativa - pantoprazol, uma sulfonamida cíclica, que se liga à enzima⁶ H+K+ATPase (bomba de prótons) através de uniões dissulfetos covalentes com as cisteínas 813 e 822, inibindo sua ação. Assim, o pantoprazol inibe de modo efetivo a última etapa da produção de ácido no estômago³, o que se reflete em uma potente e prolongada supressão da secreção ácida basal e estimulada com consequente redução da acidez no estômago³ e com um aumento reversível de gastrina⁷ proporcional à redução da acidez. Pantoprazol não exerce efeitos nos receptores de histamina⁸, de acetilcolina⁹ ou de gastrina⁷. A organoespecificidade e a seletividade de pantoprazol decorrem do fato de ele somente exercer plenamente sua ação em meio ácido (pH < 3), mantendo-se praticamente inativo em valores de pH mais elevados. Consequentemente, seu completo efeito farmacológico e terapêutico somente pode ser alcançado nas células⁴ parietais secretoras de ácido (1). Por meio de um mecanismo de feedback, este efeito diminui à medida que a secreção ácida é inibida. Pantoprazol proporciona um tempo maior para o retorno da secreção de ácido clorídrico² do que outros IBPs, muito similar ao tempo previsto para a reposição biológica ou biossíntese de novas bombas de prótons. Pantoprazol é o único IBP que se une à cisteína 822, a qual se localiza na porção mais profunda da membrana da bomba de prótons e não é accessível à ação do agente redutor glutationa que reverte a atividade inibitória da secreção de ácido da maioria dos IBPs. Isto se traduz clinicamente em um maior tempo de ação. O início de sua ação ocorre logo após a administração da primeira dose e o efeito máximo é cumulativo, acontecendo dentro de 3 dias. A produção ácida total é restabelecida após 3 dias de interrupção da medicação.
Propriedades farmacocinéticas:
TECTA® (pantoprazol magnésico di-hidratado) é um sal estável com dois radicais de pantoprazol e duas moléculas de água para cada íon¹ magnésico. A solubilidade do sal de magnésico em água (0,3 g/l) é menor do que a do sal de sódio (300 g/l). O revestimento de proteção gástrica do comprimido proporciona ao pantoprazol magnésico a proteção necessária contra a acidez gástrica¹⁰; uma vez alcançado o duodeno¹¹, onde o pH é em torno de 6, o sal se dissolve estabelecendo um equilíbrio entre o sal de pantoprazol (ânion pantoprazol/Mg++) e o pantoprazol livre. A proporção da fração livre é determinada por meio do pKa (constante de dissociação) do imidazol e depende do pH do meio e não da natureza do cátion. As propriedades proteolíticas dos IBPs são caracterizadas por dois valores de pKa descrevendo o equilíbrio para a protonização do anel piridina (py-pKa 3,92 para o pantoprazol) e para a liberação de um próton a partir do nitrogênio benzimidazólico (imidazol pKa, 8,19 para pantoprazol). Em um pH de 6,2, o pantoprazol magnésico se converte em cerca de 99% ao seu estado neutro, o qual atravessa as membranas biológicas intestinais de um modo muito mais fácil do que em seu estado iônico. Independente da forma em que foi absorvido (magnésia ou sódica), o valor plasmático do pantoprazol a um pH 7,4 é de 86% (disponível em estado neutro) e somente 14% se apresentam em forma de ânion de pantoprazol unida a qualquer cátion disponível. Deve ser ressaltado que isto ocorre independentemente do sal administrado. Depois da dissolução do comprimido gastrorresistente no intestino, o pantoprazol é absorvido rápida e completamente, e a concentração plasmática máxima (Cmáx) é alcançada mesmo após uma administração única. O tipo de sal administrado é um fator importante para otimizar o grau de absorção intestinal. Estudos comparativos com comprimidos de 40 mg de pantoprazol magnésico em indivíduos sadios mostraram um interessante perfil farmacocinético: uma Cmáx consideravelmente mais baixa que a do pantoprazol sódico, mantendo uma área sob a curva (ASC) comparável. A Cmáx (mg/ml) do sal de magnésico foi de 65% em jejum e de 73% pós-prandial em comparação com o sal sódico. Os estudos de farmacocinética comparando os dois sais mostraram que a ASC do pantoprazol magnésico é quase 100% similar à do pantoprazol sódico tanto em jejum como pós-prandial. Após a administração de pantoprazol magnésico, o período de tempo com concentrações séricas detectáveis encontra-se aumentado, o que sugere que a inibição das novas bombas de prótons recém ativadas é mais prolongada. Concentrações séricas máximas em torno de 2-3 mg/ml de pantoprazol magnésico são atingidas dentro de aproximadamente 2,5 horas após a ingestão oral, sendo que estes valores permanecem constantes após administrações múltiplas. Após uma dose oral de 40 mg, as concentrações séricas máximas de aproximadamente 1,3 mg/ml e 1,4 mg/ml são obtidas após cerca de 2,5 e 6 horas em condições de jejum e sob alimentação, respectivamente. A ASC é de aproximadamente 4 mg• h/ml. O tempo para atingir as concentrações séricas máximas é levemente aumentado quando o medicamento é administrado com um desjejum altamente calórico. Levando-se em conta a longa duração da ação do pantoprazol, que excede em muito o período de tempo no qual as concentrações séricas são mensuráveis, esta variação observada no tmáx é considerada sem importância clínica. O volume de distribuição é em torno de 0,15 l/kg e a taxa de depuração é cerca de 0,1 l/h/kg. A meia-vida de eliminação é de 1 h. Ao contrário dos demais IBPs, o metabolismo¹² dos enantiômeros de pantoprazol não apresenta estereosseletividade, não ocorrendo interferência na eficácia terapêutica¹³. Como o metabolismo¹² e a eliminação do pantoprazol são independentes do sal utilizado, os metabolizadores lentos do pantoprazol mostrarão uma eliminação retardada do sal de magnésico. Em função da ativação específica de pantoprazol nas células⁴ parietais, a sua meia-vida de eliminação não está relacionada com uma duração de ação mais prolongada (inibição da secreção ácida). A farmacocinética não varia após administração única ou repetida. Na faixa de dose de 10 a 80 mg, as cinéticas¹⁴ plasmáticas de pantoprazol são virtualmente lineares tanto após administração oral como intravenosa. A meia-vida de eliminação, a depuração e o volume de distribuição são considerados como independentes da dose. A ligação de pantoprazol às proteínas¹⁵ plasmáticas é cerca de 98%. Pantoprazol é quase completamente metabolizado no fígado¹⁶. Estudos com pantoprazol sódico em humanos não revelam nenhuma inibição ou ativação do sistema do citocromo P-450 (CYP 450) do fígado¹⁶. A eliminação renal¹⁷ representa a principal via de excreção (cerca de 80%) para os metabólitos¹⁸ de pantoprazol; o restante é excretado com as fezes. O principal metabólito¹⁹ presente tanto na urina²⁰ quanto no plasma²¹ é o desmetilpantoprazol, o qual está conjugado com sulfato. A meia-vida do principal metabólito¹⁹ (cerca de 1,5 h) não é muito maior do que a do próprio pantoprazol. Biodisponibilidade: O pantoprazol magnésico é absorvido completamente após administração oral, conforme pode ser deduzido da correspondência de biodisponibilidade existente entre pantoprazol magnésico e o sal sódico, a qual é de 100% para a dose de 40 mg. A biodisponibilidade absoluta para o comprimido de pantozol sódico é de 77%. Como a biodisponibilidade do sal de magnésico é correspondente à do sal de sódio, não deve ocorrer nenhuma influência da ingestão concomitante com alimentos sobre a ASC (área sob a curva), a concentração plasmática e, portanto, sobre a biodisponibilidade do pantoprazol. Somente a variabilidade do tempo (lag time) será aumentada pela ingestão concomitante de alimentos. Dados de segurança pré-clínica: Os dados dos estudos pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia²² de segurança, mutagenicidade, genotoxicidade, toxicidade²³ reprodutiva e reprodução²⁴ geral. Nos estudos de toxicidade²³ aguda com roedores (ratos e camundongos) com pantoprazol magnésico, não foram observados efeitos tóxicos com quaisquer das doses administradas (100, 300, 1000 mg/kg). Os valores da dose letal média (DL50) para a administração oral foram superiores a 700 mg/kg para os camundongos e a 900 mg/kg para os ratos; no cão variou entre 266 e 887 mg/kg. Em geral, foram toleradas doses maiores de pantoprazol magnésico do que do sal de sódio tanto por ratos quanto por camundongos em estudos de dose única. Não foram observadas diferenças quantitativas ou qualitativas no padrão dos efeitos tóxicos em ratos após administrações repetidas de doses iguais de pantoprazol, tanto o sal de magnésico quanto o de sódio. Não foram detectadas diferenças significativas nas características toxicocinéticas entre as duas formas de sal em ratos. Nos estudos de toxicidade²³ crônica (12 meses em ratos e 6 meses em cães) com doses orais variadas, verificou-se hipergastrinemia relacionada à dose, reversível após o período de recuperação de 4 ou 8 semanas. As alterações foram consideradas como consequência da ação farmacológica do composto, principalmente pela administração prolongada, e pela profunda inibição da secreção ácida. A ativação da tireoide²⁵ em experimentos animais é devida à rápida metabolização dos hormônios tireoidianos no fígado¹⁶ e foi descrita de maneira semelhante para outros medicamentos. Com doses elevadas de 200 mg/kg/dia de pantoprazol administradas a ratos por longos períodos foi observado um discreto aumento na ocorrência de adenomas e carcinomas das células⁴ foliculares associadas com a dissociação da tiroxina no fígado¹⁶ do rato. Em cães, em estudos de longo prazo, só foram observados aumentos do peso da tireoide²⁵ sem alterações histológicas²⁶. Como a dose terapêutica¹³ no homem é baixa, não são esperados nem foram relatadas alterações tireoidianas. Não foram observados efeitos tóxicos adicionais durante a administração concomitante de antibióticos diferentes e pantoprazol. Nos estudos de carcinogenicidade de 2 anos em ratos (correspondente ao período de vida dos animais) foram observadas neoplasias²⁷ neuroendócrinas no estômago³ com doses de 50 mg/kg/dia (cerca de 100 vezes as doses em humanos), mas este tipo de alteração não foi reportada com camundongos e cães. Também foram relatados tumores hepatocelulares em roedores com o uso de doses elevadas de pantoprazol. Este tipo de tumores em roedores não são indicativos de risco carcinogênico humano, uma vez que os tumores induzidos em ratos e camundongos por pantoprazol sódico foram resultado de mecanismos não genotóxicos que não são relevantes em humanos. Os tumores foram induzidos nos roedores a doses que apresentam exposição mais elevada que o uso terapêutico humano. Com base nos dados cinéticos, a exposição ao pantoprazol em ratos recebendo 200 mg/kg foi 22,5 vezes maior que aquela encontrada em humanos recebendo doses orais de 40 mg. Em camundongo recebendo 150 mg/kg, a exposição ao pantoprazol foi 2,5 vezes maior que aquela em humanos.Com base nos diversos estudos de mutagenicidade, testes de transformação celular e de ligação ao DNA, pode-se concluir que o pantoprazol não tem potencial mutagênico ou genotóxico. As investigações com animais não revelaram qualquer evidência de efeitos teratogênicos²⁸ ou na fertilidade e na performance reprodutiva com doses de até 450 mg/kg/dia para ratos e 40 mg/kg/dia para coelhos (correspondente a 88 vezes a dose humana com base na superfície corporal). A penetração na placenta foi pesquisada em ratas e foi encontrado um aumento com a gestação avançada. Como resultado, a concentração de pantoprazol no feto²⁹ estava levemente aumentada antes do nascimento, independentemente da via de administração.