MECANISMO DE AÇÃO ZART

A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio¹ ativo do sistema renina angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia² da hipertensão³. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular⁴, glândulas⁵ adrenais, rins⁶ e coração⁷) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição⁸ e liberação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares⁹ lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II subtipo AT2, cuja função na homeostase cardiovascular é desconhecida.

A losartana potássica é um composto sintético potente, ativo por via oral. Em bioensaios de ligação e farmacológicos, liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana potássica quanto seu metabólito¹⁰ ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou via de síntese.

Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana potássica não apresenta efeitos agonistas.

A losartana potássica liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana potássica não inibe a ECA (cininase II), a enzima¹¹ que degrada a bradicinina¹².

Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina¹² ou o desenvolvimento de edema¹³ (losartana potássica: 1,7%; placebo¹⁴: 1,9%), não estão associados à losartana potássica.

Absorção

Após a administração oral, a losartana potássica é bem absorvido e sofre metabolismo¹⁵ de primeira passagem, formando um metabólito¹⁰ ácido carboxílico ativo e outros metabólitos¹⁶ inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana potássica é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana potássica e de seu metabólito¹⁰ ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente significativo no perfil da concentração plasmática de losartana potássica quando o fármaco¹⁷ foi administrado com uma refeição-padrão.

Distribuição

Tanto a losartana potássica como seu metabólito¹⁰ ativo apresentam taxa de ligação a proteínas¹⁸ plasmáticas > 99%, principalmente com a albumina¹⁹. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo¹⁵

Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral são convertidos ao seu metabólito¹⁰ ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana potássica marcado com 14C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída a losartana e ao seu metabólito¹⁰ ativo.

Observou-se conversão mínima de losartana potássica ao seu metabólito¹⁰ ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados.

Além do metabólito¹⁰ ativo, são formados metabólitos¹⁶ inativos, incluindo dois principais formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica e um secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol.

Eliminação

A depuração plasmática de losartana e de seu metabólito¹⁰ ativo é de aproximadamente 600 ml/min e 50 ml/min, respectivamente. A depuração renal²⁰ de losartana e de seu metabólito¹⁰ ativo é de aproximadamente 74 ml/min e 26 ml/min, respectivamente. Quando a losartana é administrado por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina²¹ e 6%, na forma de metabólito¹⁰ ativo. As farmacocinéticas de losartana e de seu metabólito¹⁰ ativo são lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via oral.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas de losartana e de seu metabólito¹⁰ ativo diminuem poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito¹⁰ ativo não se acumulam significativamente no plasma²².

Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartana potássica e seus metabólitos¹⁶.

Após dose oral de losartana potássica marcado com 14C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina²¹ e 58%, nas fezes. Após dose intravenosa de losartana potássica marcado com 14C em humanos, aproximadamente 43% da radioatividade é recuperada na urina²¹ e 50%, nas fezes.

- RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos de Hipertensão³

A eficácia anti-hipertensiva de losartana potássica foi demonstrada em 11 estudos controlados envolvendo 1.679 pacientes no grupo losartana potássica 471 pacientes no grupo placebo¹⁴ e 488 pacientes que receberam uma variedade de agentes comparadores.A administração em dose única diária de losartana potássica a pacientes com hipertensão³ essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão arterial²³ no vale (24 horas após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da pressão arterial²³ relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial²³ no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. O efeito anti-hipertensivo máximo foi atingido 3-6 semanas após o início da terapia. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial²³, a administração de losartana potássica não exerceu efeito clinicamente significativo na freqüência cardíaca. A descontinuação de losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial²³.

A administração de 50 mg a 100 mg de losartana potássica uma vez ao dia produziu efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo da administração única de losartana potássica 50 mg foi semelhante ao da administração única diária de enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg a 100 mg de losartana potássica foi comparável ao da administração única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e também foi equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais velhos ( ≥ 65 anos) após 12 semanas de terapia.

Losartana potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes hipertensos mais jovens (<65 anos de idade) e mais velhos (≥65 anos de idade). Embora o efeito anti-hipertensivo de losartana potássica tenha se manifestado em todas as raças estudadas e, a exemplo do que ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com losartana potássica foi menor em pacientes da raça negra.

Os efeitos de losartana potássica administrado concomitantemente com diuréticos²⁴ tiazídicos na redução da pressão arterial²³ são aproximadamente aditivos.

Como losartana potássica bloqueia de forma seletiva o sítio do receptor da angiotensina II, espera-se que os pacientes tratados com losartana potássica não apresentem tosse. Em um estudo controlado de 8 semanas sobre a incidência²⁵ de tosse em pacientes hipertensos com história de tosse durante a terapia com um inibidor da ECA, as incidências de tosse relatadas pelos pacientes tratados com losartana potássica ou por um agente não-associado à tosse induzida por um inibidor da ECA (hidroclorotiazida) foram semelhantes e significativamente menores que a de pacientes submetidos a nova exposição a um inibidor da ECA. Além disso, em uma análise global de 16 estudos clínicos duplo-cegos conduzidos em 4.131 pacientes, a incidência²⁵ de tosse relatada de forma espontânea em pacientes tratados com losartana potássica foi semelhante (3,1%) à de pacientes tratados com o placebo¹⁴ (2.6%) ou com a hidroclorotiazida (4,1%), ao passo que a incidência²⁵ com inibidores da ECA foi de 8,8%.

O Estudo LIFE: O estudo Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa, que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia²⁶ ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal, 1.195 (13%) dos pacientes apresentavam diabetes²⁷; 1.326 (14%), hipertensão³ sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana²⁸; e 728 (8%), doença vascular²⁹ cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardio-vasculares³⁰ de losartana potássica versus atenolol, acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial²³ apenas (medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial²³ foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de losartana potássica ou 50 mg de atenolol uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial²³ (<140/90 mmHg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de losartana potássica ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outra terapia diurética ou de bloqueadores dos canais de cálcio, de alfabloqueadores, ou de agentes de ação central). A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida.

Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial²³ foi significativamente reduzida para níveis semelhantes e proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial²³. A duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade³¹ e mortalidade³² cardiovasculares avaliado pela redução da incidência²⁵ combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral³³ e infarto do miocárdio³⁴. Os resultados mostraram que o tratamento com losartana potássica resultou em 13,0% de redução do risco (p= 0,021) em comparação com o atenolol para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a Figura 1).

Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular,

acidente vascular cerebral³³ ou infarto do miocárdio³⁴ nos grupos que receberam losartana potássica e atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia²⁶ ventricular esquerda ao ECG no período basal.

O tratamento com losartana potássica reduziu o risco de acidente vascular cerebral³³ em 25% comparativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio³⁴ não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de losartana potássica no desfecho primário composto, aparentemente, foi superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão arterial²³ apenas (veja Tabela a seguir).

DESFECHOS DO ESTUDO LIFE

+ Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento;

++ Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal;

Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade³² por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca³⁵ ou angina³⁶ pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os pacientes que receberam losartana potássica apresentaram redução significativamente maior dos índices de hipertrofia²⁶ ventricular esquerda ao ECG em comparação aos pacientes que receberam atenolol.

Os efeitos de losartana potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovasculares foram examinados em subgrupos de pacientes com histórico de diabetes²⁷ mellitus (n= 1.195) ou de hipertensão³ sistólica isolada (ISH) (n= 1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício da terapia com losartana potássica observado na população global do estudo: nos pacientes com diabetes²⁷, observou-se redução de 24% do risco (p= 0,03) e nos pacientes com hipertensão³ sistólica isolada, de 25% (p= 0,06). Compatível com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral³³ foi um importante fator contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes²⁷ ou ISH.

Raça: Com base no estudo LIFE, os benefícios de losartana potássica sobre a morbidade³¹ e a mortalidade³² cardiovasculares em comparação com os do atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão³ e hipertrofia²⁶ ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a pressão arterial²³ nessa população de pacientes. No estudo LIFE, losartana potássica diminuiu o risco de morbidade³¹ e mortalidade³² cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros com hipertrofia²⁶ ventricular esquerda (n= 8.660) conforme medido pelo desfecho primário de incidência²⁵ combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral³³ e infarto do miocárdio³⁴ (p= 0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em comparação com os que receberam losartana potássica (p= 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46, entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000 pacientes-anos) do grupo do losartana potássica.

Neste estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerado. Seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência²⁵ significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos.

Estudo RENAAL: O estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, randômico, controlado com placebo¹⁴ e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2³⁷ e proteinúria³⁸ (751 receberam losartana potássica ), com ou sem hipertensão³. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais de losartana potássica acima e além dos benefícios do controle da pressão arterial²³ apenas.

Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial²³ foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria³⁸ e creatinina³⁹ sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dl⁴⁰ foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg de losartana potássica uma vez ao dia, titulada de acordo com a resposta da pressão arterial²³, ou placebo¹⁴, e terapia anti-hipertensiva convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100 mg durante a maioria do tempo em que receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos²⁴, bloquea-dores dos canais de cálcio, alfa- ou betabloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos).

O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina³⁹ sérica, doença insuficiência renal⁴¹ terminal (necessidade de diálise⁴² ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com losartana potássica (327 eventos) em comparação com o placebo¹⁴ (359 eventos) resultou em redução do risco de 16,1% (p= 0,022) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também demonstraram redução significativa do risco no grupo tratado com losartana potássica em relação aos seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de duplicação da creatinina³⁹ sérica (p= 0,006); 28,6% de redução do risco de insuficiência renal⁴¹ terminal (p= 0,002); 19,9% de redução do risco de insuficiência renal⁴¹ terminal ou morte (p= 0,009); 21,0% de redução do risco de duplicação da creatinina³⁹ sérica ou de insuficiência renal⁴¹ terminal (p= 0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.

Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria³⁸; taxa de progressão danefropatia e o composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca³⁵, infarto do miocárdio³⁴, revascularização, acidente vascular cerebral³³, hospitalização por angina³⁶ instável ou morte cardiovascular). Os resultados mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria³⁸ no grupo do losartana potássica (p< 0,001). O tratamento com losartana potássica reduziu a taxa de declínio da função renal²⁰ durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p= 0,01) conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina³⁹. Não houve diferença significativa entre o grupo que recebeu losartana potássica (247 eventos) e o grupo placebo¹⁴ (268 eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tivesse poder para detectar este efeito.

Neste estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerado conforme evidenciado pela incidência²⁵ semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com o placebo¹⁴.

Estudos ELITE I e ELITE II: No estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu 722 pacientes com insuficiência cardíaca³⁵ (Classe II-IV da NYHA), não se observaram diferenças no desfecho primário de disfunção renal²⁰ persistente entre os pacientes que receberam losartana potássica e os que receberam captopril. A observação não esperada do benefício superior de losartana potássica na redução do risco de morte em relação ao captopril, observada no estudo ELITE, não foi confirmada no estudo de sobrevida⁴³ definitivo, ELITE II, descrito a seguir.

Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca³⁵, desenhado para avaliar prospectivamente a mortalidade³² (ELITE II), comparou-se um esquema contendo 50 mg de losartana potássica em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 1x/dia) a um esquema contendo 50 mg de captopril 3x/dia (dose inicial de12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia).

Neste estudo (n= 3.152), pacientes com insuficiência cardíaca³⁵ (Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se losartana potássica era superior ao captopril na redução da mortalidade³² por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre losartana potássica e captopril na redução da mortalidade³² por todas as causas (17,7% para o losartana potássica e 15,9% para o captopril, p= 0,16). O desfecho secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para losartana potássica e 7,3% para captopril, p= 0,08). O desfecho terciário de mortalidade³² por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre losartana potássica e captopril (47,7% para losartana potássica e 44,9% para captopril, p= 0,18). Em geral, os outros desfechos de morbidade³¹ e de mortalidade³², incluindo melhora da classe funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de tratamento.

Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca³⁵, losartana potássica

em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril, conforme avaliado pela incidência²⁵ significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos e incidência²⁵ significativamente mais baixa de tosse.