CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS JARDIANCE
Farmacodinâmica
A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT2 (cotransportador de sódio e glicose1 2) com um IC50 de 1,3 nM que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT1 (cotransportador de sódio e glicose1 1) humano (IC50 de 6.278 nM). Além disso, a seletividade elevada pode ser demonstrada para outros transportadores de glicose1 (GLUTs) responsáveis pela homeostase da glicose1 em diferentes tecidos.
O SGLT-2 é altamente expresso no rim2, enquanto que a expressão em outros tecidos não ocorre ou é muito baixa. Ele é responsável, como transportador predominante, pela reabsorção de glicose1 do filtrado glomerular de volta para a circulação3. Em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2 e hiperglicemia5, uma quantidade maior de glicose1 é filtrada e reabsorvida.
A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2, reduzindo a reabsorção renal6 de glicose1. A quantidade de glicose1 removida pelo rim2 através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose1 no sangue7 e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2 e hiperglicemia5, a glicose1 em excesso é excretada na urina8.
Em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2, a excreção urinária de glicose1 aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e se manteve durante o intervalo de dosagem de 24 horas. A glicosúria9 foi mantida no final do período de tratamento de 4 semanas, com uma média aproximada de 78 g/dia, com 25 mg de empagliflozina uma vez por dia. O aumento da glicosúria9 resultou em uma redução imediata da glicemia10 plasmática em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2.
A empagliflozina melhora a glicemia10 tanto em jejum como pós-prandiais.
O mecanismo de ação da empagliflozina independente da insulina11 contribui para um baixo risco de hipoglicemia12.
O efeito da empagliflozina na diminuição da glicemia10 é independente da função da célula13 β e da secreção de insulina11. Percebeu-se uma melhora dos marcadores da função das células14 β, incluindo HOMA β e a razão pró-insulina11/ insulina11. Além disso, a excreção urinária de glicose1 desencadeia a perda de calorias15, associada com a perda de gordura16 corporal e redução de peso corporal.
A glicosúria9 observada com a empagliflozina é acompanhada de diurese17 leve que pode contribuir para a redução sustentada e moderada da pressão sanguínea.
Farmacocinética
Absorção
A farmacocinética da empagliflozina tem sido amplamente caracterizada em voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2. Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida com picos de concentrações plasmáticas ocorrendo no tmáx médio 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações no plasma18 diminuíram de uma maneira bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC19 (área sob a curva) plasmática média no estado de equilíbrio foi de 4.740 nmol.h/L e a Cmáx foi de 687 nmol/L, com 25 mg uma vez por dia de empagliflozina. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com diabetes mellitus4 tipo 2.
A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura16 e de elevado teor calórico resultou em uma exposição levemente menor; a AUC19 diminuiu em aproximadamente 16% e a Cmáx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado ser 73,8 L, com base em uma análise farmacocinética da população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, a presença em células14 vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas20 plasmáticas foi de 86,2%.
Metabolismo21
Nenhum dos principais metabólitos22 de empagliflozina foi detectado no plasma18 humano e os metabólitos22 mais abundantes foram três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito23 foi menor que 10% do total do medicamento ingerido. Estudos in vitro sugerem que a via principal de metabolismo21 de empagliflozina em humanos seja a glicuronidação pela uridina 5’-difosfo--glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.
Excreção
A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a meia-vida, observou-se no estado de equilíbrio uma acumulação de até 22%, em relação à AUC19 plasmática. Após administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, cerca de 95,6% da radioatividade relacionada ao fármaco24 foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina8 (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao fármaco24 recuperada nas fezes era o fármaco24 inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina8 era o fármaco24 inalterado.
Populações Especiais
Insuficiência renal25: em pacientes com insuficiência renal25 leve (taxa de filtração glomerular: 60 - < 90 mL/min/1,73 m2), moderada (taxa de filtração glomerular: 30 - < 60 mL/min/1,73 m2), grave (taxa de filtração glomerular: < 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com insuficiência renal25/doença renal6 terminal, a AUC19 da empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal6 normal. Os níveis de picos plasmáticos da empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal25 moderada e com insuficiência renal25 / doença renal6 terminal em comparação com pacientes com função renal6 normal. Os níveis de pico plasmáticos de empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com insuficiência renal25 leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal6 normal. Em conformidade com o estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco24. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes26 com insuficiência renal25.
Insuficiência hepática27: em indivíduos com insuficiência hepática27 leve, moderada e grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC19 da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a Cmáx em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática28 normal. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes26 com insuficiência hepática27.
Índice de Massa Corporal29 (IMC30): não é necessário ajuste posológico com base no IMC30. O índice de massa corporal29 não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.
Sexo: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.
Raça: nenhum ajuste posológico é necessário com base na raça. Com base na análise farmacocinética da população, a AUC19 foi estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC30 de 25 kg/m2 em comparação aos pacientes não-asiáticos com um IMC30 de 25 kg/m2.
Idosos: a idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.
Crianças: ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da empagliflozina em pacientes pediátricos.