PRECAUÇÕES GERAIS UTORAL

Recomenda-se que Utoral seja administrado somente com supervisão de um médico qualificado, com experiência em quimioterapia¹, e que conheça bem o uso dos potentes antimetabólitos. Devido à possibilidade de reações tóxicas severas, é recomendado que os pacientes sejam hospitalizados, pelo menos, durante o curso inicial da terapia.A dose diária de Utoral não deve exceder 800mg.
Utoral deve ser usado com extremo cuidado em pacientes desnutridos, com histórico de altas doses de radiação pélvica², ou uso prévio de agentes alquilantes, em pacientes que tenham deficiência na medula óssea³ por tumores metastáticos ou em pacientes que apresentam função hepática⁴ ou renal⁵ prejudicada.
Utoral é um medicamento altamente tóxico, com baixa margem de segurança. Devido a este fato, os pacientes devem ser cuidadosamente supervisionados, já que a resposta ao tratamento não ocorre sem evidências de toxicidade⁶. Muitas reações adversas hematológicas, hemorragias⁷ gastrintestinais e até morte, podem resultar do uso de Utoral, apesar da avaliação meticulosa do paciente e ajuste cuidadoso da dosagem. Embora toxicidade⁶ severa seja mais comum em pacientes debilitados, fatalidades podem acontecer ocasionalmente em todos os pacientes, mesmo naqueles em condições estáveis.
A terapia deve ser prontamente interrompida sempre que um dos seguintes sinais⁸ de toxicidade⁶ aparecer:
*Estomatites ou esofagofaringites, ao primeiro sinal⁹ visível;
*Leucopenia¹⁰ (contagem inferior a 3.500/mm3) ou uma queda rápida na contagem das células brancas do sangue¹¹;
*Trombocitopenia¹² (plaquetas¹³ abaixo de 100.000/mm3);
*Vômitos¹⁴ intratáveis;
*Diarréia¹⁵, movimentos intestinais freqüentes e fezes aquosas;
*Ulceração¹⁶ gastrintestinal e sangramento;
*Hemorragia¹⁷ localizada.
A administração de Utoral tem sido associada à ocorrência de síndrome¹⁸ da eritrodisestesia palmo-plantar. Esta síndrome¹⁸ é caracterizada pelo formigamento das mãos¹⁹ e pés, que pode progredir, em poucos dias, para dor ao segurar objetos ou caminhar. As palmas das mãos¹⁹ e as solas dos pés tornam-se simetricamente inchadas e ligeiramente eritematosas²⁰ entre as falanges distais²¹ e, possivelmente, acompanhada de descamação²². A interrupção da terapia é seguida pela recuperação, dentro de cinco a sete dias e, embora tenha-se atribuído à piridoxina melhoras da síndrome¹⁸ da eritrodisestesia palmo-plantar, sua segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas.
Qualquer forma de combinação de terapias que aumente o estresse do paciente, interfira com a nutrição²³ ou deprima o funcionamento da medula óssea³, resultará em um aumento da toxicidade⁶ de Utoral.
Os pacientes devem ser informados sobre os efeitos tóxicos esperados, particularmente das manifestações orais. Os pacientes devem ser alertados para a possibilidade de alopecia²⁴ como resultado da terapia e que é, comumente, um efeito transitório.
O paciente deve ser constantemente monitorado em relação à contagem das células²⁵ brancas e plaquetas¹³ do sangue²⁶ antes e durante o tratamento.

Carcinogênese:
Estudos a longo prazo, em animais, para estimar o potencial carcinogênico de Utoral, não foram realizados. Entretanto, não há evidência de carcinogenicidade em pequenos grupos de ratos onde Utoral foi administrado, via oral, em doses de 0,01; 0,3; 1,0 e 3,0mg/rato, cinco dias por semana, seguidas por um período de observação de seis meses.
Além disso, em outros estudos, doses de 33mg/Kg de Utoral foram administradas por via intravenosa, em ratos machos, uma vez por semana, durante 52 semanas consecutivas. Pela observação do resíduo do medicamento durante a vida desses animais, verificou-se que não houve evidência de carcinogenicidade. Fêmeas de camundongo receberam 1mg de Utoral, via intravenosa, uma vez por semana, durante 16 semanas, e não foi observada incidência²⁷ de adenomas de pulmão²⁸.
Assim, considerando essas informações, nenhuma conclusão pode ser feita a respeito do risco carcinogênico de Utoral para seres humanos.

Mutagênese:
Transformações oncogênicas dos fibroblastos²⁹ de embrião de camundongo foram induzidas in vitro por Utoral, mas a relação entre oncogenicidade e mutagenicidade ainda não está clara.
Utoral mostrou-se ser mutagênico para muitas cepas³⁰ de Salmonella typhimurium, incluindo TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e Saccharomyces cerevisiae, embora não foi encontrada evidência de mutagenicidade nas cepas³⁰ TA 92, TA 98 e TA 100 de Salmonella typhimurium.
Além do mais, o efeito positivo foi observado no teste de micronúcleos em células²⁵ de medula óssea³ de camundongos, quando Utoral, em altas concentrações, produz quebras dos cromossomos³¹ de fibroblastos²⁹ de hamsters in vitro.

Diminuição da fertilidade:
Utoral não foi adequadamente estudado em animais para permitir uma estimativa de seus efeitos na fertilidade e na performance geral reprodutiva. Entretanto, doses de 125 ou 250mg/Kg de Utoral, administradas por via intraperitoneal, têm induzido aberrações cromossômicas e mudanças na organização cromossômica da espermatogênese em ratos. A diferenciação espermatogênica foi também inibida por Utoral, resultando em uma infertilidade³² transitória.
Entretanto, em estudos com uma linhagem de camundongo, a qual é sensível à indução de anormalidades na cabeça do espermatozóide³³ após a exposição à distância dos agentes químicos mutagênicos e carcinogênicos, Utoral não produziu quaisquer anormalidades em doses orais acima de 80mg/Kg por dia. Em ratas, Utoral, administrado por via intraperitoneal, em doses de 25 ou 50mg/Kg, três vezes por semana durante a fase pré-ovulatória da oogênese, reduziu significativamente a incidência²⁷ dos ciclos da fertilidade, atrasou o desenvolvimento da pré e pós-implantação do embrião, aumentou a incidência²⁷ da letalidade da pré-implantação e induziu anomalias cromossômicas naqueles embriões. Num estudo limitado em coelhos, uma dose única de 25mg/Kg de Utoral, ou 5 doses diárias de 5mg/Kg, não têm efeito na ovulação³⁴, aparentemente não afetaram a implantação e tiveram somente efeito limitado na produção interferida com DNA, RNA e síntese de proteínas³⁵. Assim, deve-se esperar que Utoral tenha efeitos sobre a gametogênese.

Uso na gravidez³⁶ e lactação³⁷:
Utoral não foi estudado em animais quanto aos seus efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal. Entretanto, Utoral atravessa a placenta e entra na circulação³⁸ do rato. A administração de Utoral tem resultado na embrioletalidade em ratos. Em macacos, doses mais altas que 40mg/Kg, administradas às fêmeas prenhes, resultaram no aborto de todos os embriões expostos ao Utoral. Compostos que inibem DNA, RNA e sínteses de proteínas³⁵ devem apresentar efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós-natal.
Utoral pode causar dano fetal quando administrado à mulheres grávidas. Utoral tem se mostrado teratogênico³⁹ em animais de laboratórios. Utoral exibiu teratogenicidade máxima quando dado a camundongos em injeções intraperitoneais únicas de 10 a 40mg/Kg, no 10º ou 12º dia da gestação.
Similarmente, Utoral, em doses intraperitoneais de 12 a 37mg/Kg, administradas à ratas entre o 9º e 12º dia da gestação, e doses intramusculares de 3 a 9mg, administradas em fêmeas de hamsters, entre o 8º e 11º dias, foram teratogênicas. Malformações⁴⁰ incluem palatos fissurados, defeitos esqueléticos, deformidades de patas e de cauda. As doses que foram teratogênicas em animais eram 1 a 3 vezes o máximo da dose terapêutica⁴¹ recomendada a seres humanos. Em fêmeas de macacos, doses divididas de 40mg/Kg, administradas entre o 20º e o 24º dias de gestação, não eram teratogênicas.
Não há estudos adequados e bem controlados com Utoral em mulheres grávidas. Enquanto não há evidência de teratogenicidade própria em humanos, deve-se considerar que houve relatos de teratogenicidade em seres humanos com outras drogas que inibem a síntese de DNA (por exemplo, metotrexato e aminopterina). Mulheres em idade fértil devem ser advertidas para evitarem a gravidez³⁶. Se a droga é usada durante a gravidez³⁶ ou se a paciente ficar grávida enquanto está tomando a droga, a paciente só deve continuar utilizando o medicamento se os benefícios justificarem o risco em potencial para o feto⁴².
Não se sabe se Utoral é excretado no leite humano. Mas como Utoral inibe a síntese de DNA, RNA e proteínas³⁵, as mães não devem amamentar enquanto recebem esta droga.

Uso em crianças:
A segurança e eficácia de Utoral em crianças ainda não foram totalmente estabelecidas.