CARACTERÍSTICA NOS PACIENTES AURAM
Em pacientes epiléticos, doses diárias de 600 a 1.800 mg de Auram, produzem níveis de equilíbrio sérico ("steady-state") do MHD num intervalo de 8,3 a 107 mmol/l1.Podem ser necessárias doses diárias mais elevadas para alguns pacientes; a concentração de "steady-state" mais alta encontrada foi 177 mmol/l1. Uma relação linear entre doses diárias de 300 a 2.700 mg e níveis plasmáticos de MHD, foram encontradas em pacientes recebendo monoterapia com Auram. Não existe relação clara entre concentrações plasmáticas e eficácia terapêutica2. As concentrações de "steady-state" de MHD em crianças epilépticas são comparáveis às dos adultos.
Em idosos, o pico de concentração plasmática e a AUC3 do MHD são
significativamente mais elevadas do que em jovens, o que pode ser devido a uma redução moderada na função renal4. Não é necessário fazer recomendações especiais quanto as doses pois a dosagem terapêutica2 é ajustada para cada paciente. A cinética5 da oxcarbazepina e do seu metabólito6 ativo, não foram estudadas em pacientes com disfunção hepática7. Distúrbios renais moderados não influenciam significativamente o perfil plasmático do MHD e da oxcarbazepina.
Entretanto, as doses de Auram devem ser reduzida à metade nos pacientes com insuficiência renal8 grave ("clearance" da creatinina9 £30 ml/min), devido a um aumento significativo dos níveis plasmáticos do conjugado MHD, que pode levar a níveis mais elevados de MHD livre.
DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA
Ratos tratados durante seis meses com Auram, apresentaram alterações renais morfológicas relacionadas à dose, incluindo lesões10 epiteliais, dilatação dos túbulos e até fibrose11 glomerular, principalmente nos machos. Os túbulos corticais dilatados continham gotículas e cilindros hialinos. Estas formações são comuns nos ratos machos e aumentaram possivelmente devido ao Auram, como consequência de uma exagerada carga metabólica após estimulação hepática7.
A mesma causa pode ser deduzida para um aumento na incidência12 de nefropatia13 progressiva em ratos tratados por até dois anos com dose aproximada de 250 mg/kg de Auram. Os rins14 destes ratos, tratados com o metabólito6 MHD por até seis meses, não foram afetados. Em cães, não foram induzidos efeitos renais tanto pelo Auram como pelo MHD. Devido a predominância do MHD no homem, estima-se que o risco de nefropatia13 induzida pelo Auram seja baixo. Ratos e camundongos apresentaram um leve aumento dose-dependente na incidência12 de tumores hepáticos após 2 anos de tratamento com Auram.
Hepatomas benignos foram encontrados em ambos os sexos de ratos e camundongos, enquanto a ocorrência de carcinomas hepatocelulares foi limitada às fêmeas. Por analogia ao fenobarbital, a indução de enzima15 hepática7 citocromo P-450 e a estimulação associada do crescimento da célula16 hepática7 em roedores, tem sido sugerida como sendo a causa mais provável deste fenômeno. Os estudos de mutagenicidade, incluindo os de aberrações cromossômicas, apresentaram resultados negativos, excluindo assim qualquer aumento na formação de tumores por mecanismo genotóxico.
De modo geral, a maior incidência12 de tumores hepáticos observada com Auram, É considerada específica para roedores e, sem relevância para o homem. Além disso, o metabolismo17 do Auram é completamente diferente em animais experimentais e em seres humanos no que se refere à redução enzimática ao MHD, que em roedores é meramente uma via secundária.