INFORMAÇÕES TÉCNICAS CELEBRA

Atualizado em 28/05/2016


Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: M01AH coxibes.

O mecanismo de ação do celecoxibe é via inibição da síntese das prostaglandinas1, principalmente pela inibição da enzima2 ciclooxigenase 2 (COX-2). Em concentrações terapêuticas em humanos, celecoxibe não inibe a ciclooxigenase 1 (COX-1). A COX-2 é induzida em resposta a estímulos inflamatórios. Isto leva à síntese e ao acúmulo de prostanóides inflamatórios, em particular a prostaglandina3 E2, causando inflamação4, edema5 e dor. O celecoxibe age como um agente antiinflamatório, analgésico6 e antipirético7 em modelos animais pelo bloqueio da produção de prostanóides inflamatórios via inibição da COX-2. Em modelos animais de tumores de colo8, celecoxibe reduziu a incidência9 e a multiplicidade dos tumores.

Estudos in vivo e ex vivo mostram que celecoxibe tem afinidade muito baixa pela enzima2 ciclooxigenase 1 (COX-1) de expressão constitutiva. Conseqüentemente, em doses terapêuticas, celecoxibe não tem efeito sobre prostanóides sintetizados pela ativação da COX-1, não interferindo, portanto, nos processos fisiológicos relacionados à COX-1 nos tecidos, particularmente no estômago10, intestino e plaquetas11.

Estudos Clínicos

Osteoartrite12 (OA):

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na dor articular em comparação com o placebo13. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais14 e sintomas15 da osteoartrite12 do joelho e quadril em aproximadamente 4.200 pacientes de estudos clínicos controlados por placebo13 e por agente ativo com até 12 semanas de duração. Em pacientes com osteoartrite12, o tratamento com celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg em dose única diária resultou em melhora do índice de osteoartrite12 de WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), um índice composto de dor, rigidez, e medidas funcionais em osteoartrite12.

Em três estudos de 12 semanas de duração em osteoartrite12 acompanhada de dor e vermelhidão, as doses de celecoxibe de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia proporcionaram redução significativa da dor dentro de 24-48 horas após o início da administração. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, a eficácia do celecoxibe mostrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Doses de 200 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100 mg duas vezes ao dia. Uma dose diária total de 200 mg mostrou ser igualmente eficaz quer seja administrada como 100 mg duas vezes ao dia ou como 200 mg em dose única diária.

Artrite Reumatóide16 (AR):

O celecoxibe demonstrou uma redução significativa na sensibilidade/dor articular e no inchaço17 articular em comparação com o placebo13. O celecoxibe foi avaliado para o tratamento dos sinais14 e sintomas15 de artrite reumatóide16 em aproximadamente 2100 pacientes em estudos clínicos controlados por placebo13 e por agente ativo com até 24 semanas de duração. O celecoxibe mostrou ser superior ao placebo13 nestes estudos, quando se utilizou o Índice de Resposta ACR20, um índice composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais da artrite reumatóide16. As doses de celecoxibe 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia apresentaram eficácia semelhante e ambas foram comparáveis à eficácia do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia.

Embora o celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia tenha proporcionado eficácia global semelhante, alguns pacientes obtiveram benefício adicional com a dose de 200 mg duas vezes ao dia. Doses de 400 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima do observado com 100-200 mg duas vezes ao dia.

Analgesia em dor aguda, incluindo Dismenorréia18 Primária:

Nos modelos de analgesia aguda de dor pós-cirurgia oral, dor pós-cirurgia ortopédica, e dismenorréia18 primária, o celecoxibe aliviou a dor classificada pelos pacientes como moderada a grave. Doses únicas (vide “Posologia”) de celecoxibe proporcionaram alívio da dor dentro de um período de 60 minutos.

Espondilite Anquilosante (EA):

O celecoxibe foi avaliado em pacientes com espondilite anquilosante em dois estudos clínicos placebo13-controlados por placebo13 e por agente ativo com 6 e 12 semanas de duração. O celecoxibe nas doses de 100 mg duas vezes ao dia, 200 mg em dose única diária e 400 mg em dose única diária mostrou ser estatisticamente superior ao placebo13 nestes estudos para todas as três medidas de eficácia co-primárias que avaliam a intensidade de dor global (Escala Analógica Visual), atividade da doença global (Escala Analógica Visual) e comprometimento funcional (Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath). No estudo de 12 semanas, não houve diferença no nível de melhora entre as doses de 200 mg e 400 mg de celecoxibe em uma comparação de alteração média em relação ao basal, porém houve uma maior porcentagem de pacientes que responderam ao celecoxibe 400 mg (53%) do que ao celecoxibe 200 mg (44%), utilizando-se a Avaliação dos critérios de resposta de Espondilite Anquilosante (ASAS 20). A ASAS 20 define resposta de um paciente ao tratamento como melhora em relação ao basal de pelo menos 20% e melhora absoluta de pelo menos 10 mm, em uma escala de 0 a 100 mm, em pelo menos três de quatro dos seguintes domínios: avaliação global do paciente, dor, Índice Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath, e inflamação4. A análise de resposta também demonstrou ausência de alteração nas taxas de resposta em períodos superiores a 6 semanas.

Polipose Adenomatosa Familiar (PAF):

O celecoxibe foi avaliado na regressão e redução do número de pólipos19 adenomatosos colorretais, que pode levar ao desenvolvimento do câncer20 colorretal em pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF), como adjunto aos cuidados usuais (por ex., vigilância endoscópica e cirúrgica). Em um estudo randomizado21, duplo-cego, placebo13 controlado de 6 meses de duração, celecoxibe 400 mg, duas vezes ao dia, mostrou ser estatisticamente superior ao placebo13 em relação ao percentual de redução do número de pólipos19 colorretais (p = 0,003) e do peso do pólipo22 medido pela luz do diâmetro do pólipo22 (p = 0,001). Além disso, celecoxibe demonstrou superioridade clínica e estatística (p < 0,04) na melhora total endoscópica no colo8, reto23 e duodeno24. O celecoxibe foi efetivo e bem tolerado com doses de 400 mg duas vezes ao dia. Vide tabela 1.

Tabela 1 – Alteração da porcentagem média das variáveis de eficácia em Pacientes com PAF*

O perfil dos eventos adversos relatados pelos pacientes com PAF nos estudos clínicos, foi similar ao relatado pelos pacientes em estudos controlados de artrite25.

Estudos em Dismenorréia18:

Dois estudos foram realizados para avaliar a eficácia do celecoxibe em dismenorréia18, ambos randômicos, duplo-cego, com 3 braços cruzados, que compararam celecoxibe (n=253) a naproxeno (n=251) e placebo13 (n=256). Nos dois estudos as pacientes receberam a dose inicial da medicação definida randomicamente (celecoxibe 400 mg, naproxeno 550 mg ou placebo13) no primeiro dia do ciclo menstrual e, se necessário, doses das mesmas medicações (celecoxibe 200 mg, naproxeno 550 mg e placebo13) eram repetidas a cada 12 horas por 3 dias.

Em todas as medidas de eficácia utilizadas (tempo até o alívio da dor, redução da intensidade da dor nas 8 e 12 horas, seguintes a dose inicial; manutenção da intensidade da analgesia durante os 3 dias de tratamento – quando necessário – e o uso de medicação analgésica de resgate) celecoxibe e naproxeno foram estatisticamente superiores ao placebo13 (p<0,001). A avaliação do paciente em relação a eficácia do tratamento também foi superior (p<0,01) nos braços em que as medicações ativas foram usadas.

Informações Adicionais de Estudos Clínicos

Estudos endoscópicos

As avaliações endoscópicas do trato gastrintestinal foram realizadas em mais de 4.500 pacientes com artrite25 que foram admitidos em cinco estudos randomizados e controlados de 12-24 semanas de duração que utilizaram agentes comparativos ativos, dois dos quais também incluíram controles com placebo13. Não houve relação consistente entre a incidência9 de úlceras26 gastroduodenais e a dose de celecoxibe dentro do intervalo estudado.

A Tabela 2 resume a incidência9 de úlceras26 endoscópicas em dois estudos de 12 semanas de duração que admitiram pacientes cujas endoscopias basais revelaram inexistência de úlceras26.

Tabela 2 - Incidência9 de úlceras26 gastroduodenais dos estudos endoscópicos em pacientes com osteoartrite12 e artrite reumatóide16

A Tabela 3 resume os dados de dois estudos de 12 semanas que incluiu pacientes cujas endoscopias basais revelaram ausência de úlceras26. Os pacientes foram submetidos a intervalos entre as endoscopias a cada 4 semanas para fornecer informações sobre o risco de úlcera27 em função do tempo.

Tabela 3 - Incidência9 de úlceras26 gastroduodenais de estudos de endoscopias seriais de 3 meses em pacientes com osteoartrite12 e artrite reumatóide16





Foi conduzido um estudo randomizado21 e duplo-cego de 6 meses de duração em 430 pacientes com artrite reumatóide16, no qual um exame endoscópico foi realizado no 6º mês.

A incidência9 de úlceras26 endoscópicas em pacientes recebendo celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia foi de 4% versus 15% para pacientes28 recebendo diclofenaco SR (liberação prolongada) 75 mg duas vezes ao dia (p < 0,001).

Em 4 dos 5 estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos pacientes (440/4.000) estavam tomando ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg/dia). Nos grupos celecoxibe, a taxa de úlcera27 endoscópica pareceu ser maior nos usuários de ácido acetilsalicílico do que nos não usuários. No entanto, a taxa aumentada de úlceras26 nestes usuários de ácido acetilsalicílico foi menor que a taxa de úlceras26 endoscópicas observada nos grupos com agentes comparativos ativos, com ou sem ácido acetilsalicílico.

A correlação entre os achados dos estudos endoscópicos e a incidência9 relativa de eventos sérios clinicamente significativos no trato gastrintestinal superior29 não foi estabelecida. Sangramento sério clinicamente significativo no trato gastrintestinal superior29 foi observado, embora infreqüentemente, em pacientes recebendo celecoxibe em estudos controlados e abertos (vide “Advertências e Precauções - Efeitos Gastrintestinais (GI)”).

Meta-análises em Segurança Gastrintestinal de Estudos em Osteoartrite12 e Artrite Reumatóide16

Uma análise de 31 estudos clínicos controlados randomizados em osteoartrite12 e artrite reumatóide16, envolvendo 39.605 pacientes com osteoartrite12 (n=25.903), artrite reumatóide16 (n=3.232) ou pacientes com outras condições (n=10.470), comparou a incidência9 de eventos adversos gastrintestinais em pacientes tratados com celecoxibe e pacientes recebendo placebo13 ou AINEs (incluindo naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno). A incidência9 clínica de úlcera27 e sangramento da úlcera27 com celecoxibe na dose diária total de 200 - 400 mg foi de 0,2% comparado com a incidência9 de 0,6% com AINEs (RR=0,35; 95% IC 0,22–0,56).

Estudo de Segurança Prolongada do celecoxibe em Artrite25 (CLASS) incluindo o uso concomitante de ácido acetilsalicílico (AAS- Aspirina)

Em um estudo prospectivo30 prolongado de resultados da segurança conduzido na fase pós-comercialização em aproximadamente 5.800 pacientes com osteoartrite12 e 2.200 pacientes com artrite reumatóide16, os pacientes receberam celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (4 vezes e 2 vezes as doses recomendadas para osteoartrite12 e artrite reumatóide16, respectivamente, e a dose aprovada para polipose adenomatosa familiar), ibuprofeno 800mg 3 vezes/dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas usuais). As exposições medianas para o celecoxibe (n=3.987) e o diclofenaco (n=1.996) foram de 9 meses enquanto com o ibuprofeno (n=1.985) foi de 6 meses.

As taxas cumulativas de Kaplan-Meier em 9 meses são fornecidas para todas as análises. O endpoint primário deste estudo foi a incidência9 de úlceras26 complicadas (sangramento gastrintestinal, perfuração ou obstrução). Os pacientes podiam tomar ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose concomitante (≤ 325 mg/dia) como profilático cardiovascular (subgrupos de AAS: celecoxibe, n=882; diclofenaco, n=445; ibuprofeno, n=412). As diferenças de incidência9 de úlceras26 complicadas entre o celecoxibe e o grupo combinado de ibuprofeno e diclofenaco não foram estatisticamente significativas. Os pacientes recebendo celecoxibe e AAS em baixa dose concomitante apresentaram taxas 4 vezes maiores de úlceras26 complicadas em comparação com os que não receberam AAS (vide “Advertências e Precauções - Efeitos Gastrintestinais (GI)”). Os resultados para celecoxibe encontram-se na Tabela 4.

Tabela 4 - Efeitos da co-administração de ácido acetilsalicílico em baixa dose sobre as taxas de úlcera27 complicada com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (Taxas de Kaplan-Meier em 9 meses [%])



Função plaquetária

Em voluntários sadios, o celecoxibe em doses terapêuticas e em doses múltiplas de 600 mg duas vezes ao dia (três vezes a dose mais alta recomendada) não apresentou efeito sobre a agregação plaquetária e tempo de sangramento em comparação com o placebo13. Todos os controles ativos (Inibidores inespecíficos da COX) reduziram significativamente a agregação plaquetária e prolongaram o tempo de sangramento.

Estudo de Celecoxibe versus Omeprazol e Diclofenaco em pacientes sob risco de Osteoartrite12 e Artrite Reumatóide16 (CONDOR)

Neste estudo prospectivo30 de 24 semanas em pacientes com idade ≥60 anos ou com histórico de úlcera27 gastroduodenal (excluindo usuários de aspirina em baixa dose), a porcentagem de pacientes com eventos gastrintestinais clinicamente significativos (endpoint primário composto) foi menor em pacientes tratados com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia comparado aos pacientes tratados com diclofenaco SR 75 mg duas vezes ao dia + omeprazol 20 mg uma vez ao dia. Este resultado é baseado na diminuição clinicamente significativa na hemoglobina31 (≥2g/dL) e/ou hematócrito32 (≥10%) de origem gastrintestinal definida ou suposta. Os resultados dos desfechos individuais desse endpoint composto foram os seguintes:

Para os seguintes componentes do endpoint composto gastrintestinal pré-definido, não houve eventos em ambos os grupos de tratamento: obstrução da saída gástrica; perfuração gastroduodenal, do intestino delgado33 ou do intestino grosso34; hemorragia35 do intestino delgado33. Todos os eventos compreendendo o endpoint composto gastrintestinal foram avaliados por um grupo de especialistas independente que não tinha conhecimento de qual grupo randomizado36 de tratamento o paciente fazia parte.

* Em uma análise de tempo para ocorrência de um desfecho, P<0,0001 para a comparação entre o grupo de tratamento com celecoxibe e o grupo de tratamento com omeprazol + diclofenaco para este endpoint.

Segurança cardiovascular – estudos a longo prazo envolvendo pacientes com pólipos19 adenomatosos esporádicos

Foram conduzidos dois estudos com celecoxibe envolvendo pacientes com pólipos19 adenomatosos esporádicos por ex., estudo APC (Adenoma37 Prevention with Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). No estudo APC, houve um aumento dose-relacionado ao endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio38 e derrame39 (julgado) com celecoxibe comparado ao placebo13 por mais de 3 anos de tratamento. O estudo PreSAP não demonstrou um aumento de risco estatisticamente significativo para o mesmo endpoint.

No estudo APC, os riscos relativos comparados ao placebo13 para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio38 ou derrame39 (julgado) foram 3,4 (95% IC 1,4-8,5) com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (95% IC 1,1–7,2) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos de estudo em 20/671 indivíduos, 3,0% e 17/685 indivíduos, 2,5%, respectivamente, comparado a 6/679 indivíduos, 0,9% para placebo13). Os aumentos para ambos os grupos de doses de celecoxibe versus placebo13 foram devidos principalmente ao infarto do miocárdio38.

No estudo PreSAP, o risco relativo comparado ao palcebo para o mesmo endpoint composto foi de 1,2 (95% IC 0,6–2,4) com celecoxibe 400 mg uma vez ao dia (taxas cumulativas para o endpoint composto por mais de 3 anos foram 21/933 indivíduos, 2,3% comparado a 12/628 indivíduos, 1,9% para placebo13).

Segurança cardiovascular – meta-análise de estudos com uso crônico40

Não foi conduzido qualquer estudo clínico de longo prazo controlado e delineado especificamente para avaliar a segurança cardiovascular na administração crônica de celecoxibe com qualquer duração. Entretanto, foi conduzida uma meta-análise dos dados de segurança (eventos adversos considerados sérios pelo investigador) de 39 estudos clínicos completos com celecoxibe, de até 65 semanas de duração, representando 41.077 pacientes (23.030 (56,1%) pacientes expostos ao celecoxibe dose diária total de 200 – 800 mg, 13.990 (34,1%) pacientes expostos aos AINEs não-seletivos e 4.057 (9,9%) pacientes expostos ao placebo13).

Nesta análise, a taxa de eventos considerados para o endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio38 não-fatal e derrame39 não-fatal foi similar entre celecoxibe (n=19.773; 0,96 eventos/100 pacientes-ano) e o tratamento com AINEs não-seletivos (n=13.990; 1,12 eventos/100 pacientes-ano) (RR=0,90; 95% IC 0,60-1,33). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso do ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg). Houve uma incidência9 maior de infarto do miocárdio38 não-fatal (RR=1,76; 95% IC 0,93–3,35). Entretanto, houve uma tendência de derrame39 não-fatal menor (RR=0,51; 95% IC 0,23-1,10) e a incidência9 de morte cardiovascular foi similar (RR=0,57; 95% IC 0,28-1,14) para celecoxibe comparado aos AINEs não-seletivos combinados.

Nesta análise, a taxa de eventos considerados do endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio38 não-fatal e derrame39 não-fatal foi de 1,42/100 paciente-ano para o tratamento com celecoxibe (n=7.462) e 1,20/100 pacientes-ano para placebo13 (n=4.057) (RR=1,11; 95% IC 0,47-2,67). Este padrão de efeito foi mantido com ou sem o uso de ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg). Houve uma tendência maior de incidência9 de infarto do miocárdio38 não-fatal (RR=1,56; 95% IC 0,21-11,90) e de morte cardiovascular (RR=1,26; 95% IC 0,33-4,77), e a de derrame39 não-fatal foi similar (RR=0,80; 95% IC 0,19-3,31) para celecoxibe comparada ao placebo13.

Segurança cardiovascular

Os resultados de segurança cardiovascular foram avaliados no estudo CLASS. As taxas cumulativas Kaplan-Meier para os eventos adversos tromboembólicos cardiovasculares sérios relatados pelo investigador (incluindo infarto do miocárdio38, embolia41 pulmonar, trombose venosa profunda42, angina43 instável, ataque isquêmico44 transitório e acidente cerebrovascular isquêmico44) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxibe, diclofenaco ou ibuprofeno. As taxas cumulativas em todos os pacientes no nono mês para celecoxibe, diclofenaco e ibuprofeno foram 1,2%, 1,4% e 1,1% respectivamente. As taxas cumulativas em pacientes que não estavam utilizando o ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 1%. As taxas cumulativas para infarto do miocárdio38 em pacientes não-usuários de ácido acetilsalicílico no nono mês em cada um dos 3 grupos de tratamento foram menores que 0,2%. Não havia grupo placebo13 no estudo CLASS, o que limita a possibilidade de determinar se os 3 fármacos testados não tinham aumento de risco de eventos cardiovasculares ou se eles todos tiveram o risco aumentado em um grau similar.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do celecoxibe foi avaliada em aproximadamente 1.500 indivíduos. Quando administrado em condições de jejum, o celecoxibe é bem absorvido atingindo concentrações plasmáticas máximas após aproximadamente 2-3 horas. A biodisponibilidade oral das cápsulas é de cerca de 99% em relação à administração em suspensão (forma farmacêutica oral de disponibilidade ideal). Em condições de jejum, tanto os níveis plasmáticos máximos (Cmáx) como as áreas sob a curva (AUC45) são quase proporcionais à dose de até 200 mg duas vezes ao dia; em doses mais altas, ocorrem aumentos menos proporcionais na Cmáx e AUC45.

Distribuição

A taxa de ligação a proteínas46 plasmáticas, que é independente da concentração, é de cerca de 97% em concentrações plasmáticas terapêuticas e o celecoxibe não se liga preferencialmente aos eritrócitos47 no sangue48.

Efeitos dos alimentos

A administração com alimentos (refeição rica em gorduras) retarda a absorção do celecoxibe resultando em um Tmáx de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20% (vide “Posologia”).

Em voluntários adultos saudáveis, a exposição sistêmica global (AUC45) de celecoxibe foi equivalente quando o celecoxibe foi administrado como cápsulas intactas ou cápsulas abertas cujo conteúdo foi misturada a suco de maçã. Não houve alterações significantes no Cmax, Tmax ou T1/2 após a administração do conteúdo das cápsulas abertas misturadas a suco de maçã.

Metabolismo49

O metabolismo49 de celecoxibe é mediado principalmente pela via citocromo P450 2C9. Foram identificados 3 metabólitos50, inativos como os inibidores da COX-1 e COX-2, no plasma51 humano por ex., álcool primário, o ácido carboxílico correspondente e seu glicuronídeo conjugado.

A atividade do citocromo P450 2C9 é reduzida em indivíduos com polimorfismo genético que levam à atividade reduzida da enzima2, tais como aquelas homozigóticas para o polimorfismo CYP2C9*3.

Em um estudo farmacocinético de celecoxibe 200 mg administrado uma vez ao dia em voluntários sadios, genotipados como CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3, a média de Cmáx e AUC0-24 de celecoxibe no 7º dia foram de aproximadamente 4 vezes e 7 vezes, respectivamente, em indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3 comparados aos outros genótipos. Em três estudos diferentes de dose única, envolvendo um total de 5 indivíduos genotipados como CYP2C9*3/*3, AUC0-24 aumentada com dose única em aproximadamente 3 vezes comparado aos metabolizadores normais. É estimado que a freqüência do genótipo52 homozigoto *3/*3 é 0,3-1,0% entre os diferentes grupos étnicos.

O celecoxibe deve ser administrado com cautela a pacientes com deficiência ou suspeita de deficiência de metabolizadores CYP2C9 baseados no histórico prévio/experiência com outros substratos CYP2C9. Considerar o início de tratamento com a metade da menor dose recomendada (vide “Posologia” e “Interações Medicamentosas”).

Excreção

O celecoxibe é eliminado predominantemente por metabolismo49 hepático, com pequena concentração (< 1%) da dose excretada inalterada na urina53. Após múltiplas doses, a meia-vida de eliminação é de 8 a 12 horas e o clearance é de aproximadamente 500 mL/min. Com administrações múltiplas, as condições do estado de equilíbrio são atingidas até o 5o dia. A variação dos parâmetros farmacocinéticos (AUC45, Cmáx e meia-vida) entre indivíduos é da ordem de 30%. O volume médio de distribuição é de aproximadamente 500 litros por 70 kg em indivíduos jovens adultos saudáveis, indicando extensa distribuição em todos os tecidos. Estudos pré-clínicos indicam que o celecoxibe atravessa a barreira hematoencefálica.

Populações Especiais

Idosos: na população com idade >65 anos, ocorre um aumento de 1,5 a 2 vezes a média de Cmáx e de AUC45 para o celecoxibe. Esta é uma alteração predominantemente relacionada ao peso em vez de ser relacionada à idade, os níveis de celecoxibe ficando mais altos em indivíduos de menor peso e, conseqüentemente mais altos na população idosa, que geralmente apresenta peso médio inferior ao peso médio da população mais jovem. Portanto, as mulheres idosas tendem a apresentar concentrações plasmáticas do fármaco54 mais altas do que os homens idosos. Geralmente não é necessário ajuste de dose. No entanto, para pacientes28 idosos com menos de 50 kg, deve-se introduzir o tratamento com a menor dose recomendada.

Raça: uma meta-análise de estudos farmacocinéticos sugeriu que a AUC45 de celecoxibe é aproximadamente 40% maior em pacientes da raça negra quando comparada a pacientes da raça branca. A causa e significado clínico desse achado não são conhecidos e, portanto, o tratamento deve ser iniciado com a menor dose recomendada.

Insuficiência hepática55: as concentrações plasmáticas de celecoxibe em pacientes com insuficiência hepática55 leve (classe A de Child-Pugh) não são significativamente diferentes dos controles pareados por sexo e idade. Em pacientes com insuficiência hepática55 moderada (classe B de Child-Pugh) a concentração plasmática de celecoxibe é cerca de 2 vezes a do grupo controle. Para doses em pacientes com insuficiência hepática55 grave (classe C de Child-Pugh) vide “Posologia”.

A dose diária recomendada de Celebra® (celecoxibe) deve ser reduzida à metade em pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF) com insuficiência hepática55 moderada.

Insuficiência renal56: a farmacocinética do celecoxibe em indivíduos idosos com redução do ritmo de filtração glomerular (RFG) relacionada à idade (RFG médio > 65 mL/min/1,73 m2) e em pacientes com insuficiência renal56 crônica estável (RFG entre 35 e 60 mL/min/1,73 m2) foi comparável a de indivíduos com função renal57 normal. Não foi descoberta relação significante entre creatinina58 sérica (ou clearance de creatinina58) e clearance de celecoxibe. Em insuficiência renal56 grave, não é esperada uma alteração do clearence de celecoxibe uma vez que a principal via de eliminação é hepática59 para metabólitos50 inativos.

Efeitos renais: até o presente momento, o papel das enzimas ciclooxigenase 1 e 2 na fisiologia60 renal57 ainda não é plenamente conhecido. O celecoxibe reduz a excreção urinária de PGE2 e da 6-ceto-PGF1 (um metabólito61 da prostaciclina), mas não altera o nível sérico de tromboxano B2 (TXB2), e a excreção urinária de 11-deidro-TXB2, um metabólito61 do tromboxano inalterado (ambos resultantes da atividade da COX-1). Estudos específicos demonstraram que celecoxibe não produz diminuição do ritmo de filtração glomerular em idosos ou em pacientes com insuficiência renal56 crônica. Estes estudos também demonstraram reduções transitórias na excreção fracionada de sódio. Nos estudos conduzidos em pacientes com artrite25, uma incidência9 comparável de edema5 periférico foi observada em relação à verificada com inibidores inespecíficos da COX (que também apresentam atividade inibitória da COX-2). Isto foi mais evidente em pacientes recebendo terapia diurética concomitante. No entanto, não foram observados aumentos das incidências de hipertensão62 e insuficiência cardíaca63 e o edema5 periférico foi leve e auto-limitante.

Dados de Segurança Pré-clínica

Dados de segurança pré-clínica revelam ausência de risco especial para humanos com base nos estudos convencionais de toxicidade64 de dose repetida, mutagenicidade ou carcinogenicidade. Estudos de toxicidade64 embrio-fetais convencionais resultaram em ocorrências dose-dependentes de hérnia65 de hiato em fetos de ratos e malformações66 cardiovasculares em fetos de coelhos. Em ambas as espécies, estes efeitos foram observados em níveis de exposição sistêmica 5-6 vezes os observados na dose clínica mais alta recomendada (400 mg/dia).

Em ratos, a exposição ao celecoxibe durante o início do desenvolvimento embrionário resultou em perdas pré- e pós-implantação, e reduziu a sobrevida67 embrio/fetal. Estes efeitos, que foram observados em doses orais de aproximadamente 6 vezes a exposição sistêmica em humanos, são esperados devido à inibição da síntese de prostaglandina3.

Toxicologia

Um aumento na incidência9 de achados experimentais de espermatocele com ou sem alterações secundárias, assim como hipoespermia epididimal mínima, assim como insignificante dilatação dos túbulos seminíferos tem sido encontrado em ratos jovens. Estes achados reprodutivos aparentemente relacionados ao tratamento, não aumentaram a incidência9 ou severidade com dose, e pode indicar uma exarcebação de uma condição espontânea. Achados reprodutivos similares não foram observados em estudos com cachorros jovens e adultos ou em ratos adultos tratados com celecoxibe. A significância clínica desta observação é desconhecida

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Prostaglandinas: É qualquer uma das várias moléculas estruturalmente relacionadas, lipossolúveis, derivadas do ácido araquidônico. Ela tem função reguladora de diversas vias metabólicas.
2 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
3 Prostaglandina: É qualquer uma das várias moléculas estruturalmente relacionadas, lipossolúveis, derivadas do ácido araquidônico. Ela tem função reguladora de diversas vias metabólicas.
4 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
5 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
6 Analgésico: Medicamento usado para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
7 Antipirético: Medicamento que reduz a febre, diminuindo a temperatura corporal que está acima do normal. Entretanto, ele não vai afetar a temperatura normal do corpo se uma pessoa que não tiver febre o ingerir. Os antipiréticos fazem com que o hipotálamo “ignore“ um aumento de temperatura induzido por interleucina. O corpo então irá trabalhar para baixar a temperatura e o resultado é a redução da febre.
8 Colo: O segmento do INTESTINO GROSSO entre o CECO e o RETO. Inclui o COLO ASCENDENTE; o COLO TRANSVERSO; o COLO DESCENDENTE e o COLO SIGMÓIDE.
9 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
10 Estômago: Órgão da digestão, localizado no quadrante superior esquerdo do abdome, entre o final do ESÔFAGO e o início do DUODENO.
11 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
12 Osteoartrite: Termo geral que se emprega para referir-se ao processo degenerativo da cartilagem articular, manifestado por dor ao movimento, derrame articular, etc. Também denominado artrose.
13 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
14 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
15 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
16 Artrite reumatóide: Doença auto-imune de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite periférica, simétrica, que leva à deformidade e à destruição das articulações por erosão do osso e cartilagem. Afeta mulheres duas vezes mais do que os homens e sua incidência aumenta com a idade. Em geral, acomete grandes e pequenas articulações em associação com manifestações sistêmicas como rigidez matinal, fadiga e perda de peso. Quando envolve outros órgãos, a morbidade e a gravidade da doença são maiores, podendo diminuir a expectativa de vida em cinco a dez anos.
17 Inchaço: Inchação, edema.
18 Dismenorréia: Dor associada à menstruação. Em uma porcentagem importante de mulheres é um sintoma normal. Em alguns casos está associada a doenças ginecológicas (endometriose, etc.).
19 Pólipos: 1. Em patologia, é o crescimento de tecido pediculado que se desenvolve em uma membrana mucosa (por exemplo, no nariz, bexiga, reto, etc.) em resultado da hipertrofia desta membrana ou como um tumor verdadeiro. 2. Em celenterologia, forma individual, séssil, típica dos cnidários, que se caracteriza pelo corpo formado por um tubo ou cilindro, cuja extremidade oral, dotada de boca e tentáculos, é dirigida para cima, e a extremidade oposta, ou aboral, é fixa.
20 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
21 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
22 Pólipo: 1. Em patologia, é o crescimento de tecido pediculado que se desenvolve em uma membrana mucosa (por exemplo, no nariz, bexiga, reto, etc.) em resultado da hipertrofia desta membrana ou como um tumor verdadeiro. 2. Em celenterologia, forma individual, séssil, típica dos cnidários, que se caracteriza pelo corpo formado por um tubo ou cilindro, cuja extremidade oral, dotada de boca e tentáculos, é dirigida para cima, e a extremidade oposta, ou aboral, é fixa.
23 Reto: Segmento distal do INTESTINO GROSSO, entre o COLO SIGMÓIDE e o CANAL ANAL.
24 Duodeno: Parte inicial do intestino delgado que se estende do piloro até o jejuno.
25 Artrite: Inflamação de uma articulação, caracterizada por dor, aumento da temperatura, dificuldade de movimentação, inchaço e vermelhidão da área afetada.
26 Úlceras: Feridas superficiais em tecido cutâneo ou mucoso que podem ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
27 Úlcera: Ferida superficial em tecido cutâneo ou mucoso que pode ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
28 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
29 Trato Gastrintestinal Superior: O segmento do TRATO GASTROINTESTINAL que inclui o ESÔFAGO, o ESTÔMAGO e o DUODENO.
30 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.
31 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
32 Hematócrito: Exame de laboratório que expressa a concentração de glóbulos vermelhos no sangue.
33 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.
34 Intestino grosso: O intestino grosso é dividido em 4 partes principais: ceco (cecum), cólon (ascendente, transverso, descendente e sigmoide), reto e ânus. Ele tem um papel importante na absorção da água (o que determina a consistência do bolo fecal), de alguns nutrientes e certas vitaminas. Mede cerca de 1,5 m de comprimento.
35 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
36 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
37 Adenoma: Tumor do epitélio glandular de características benignas.
38 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
39 Derrame: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
40 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
41 Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia.
42 Trombose Venosa Profunda: Caracteriza-se pela formação de coágulos no interior das veias profundas da perna. O que mais chama a atenção é o edema (inchaço) e a dor, normalmente restritos a uma só perna. O edema pode se localizar apenas na panturrilha e pé ou estar mais exuberante na coxa, indicando que o trombo se localiza nas veias profundas dessa região ou mais acima da virilha. Uma de suas principais conseqüências a curto prazo é a embolia pulmonar, que pode deixar seqüelas ou mesmo levar à morte. Fatores individuais de risco são: varizes de membros inferiores, idade maior que 40 anos, obesidade, trombose prévia, uso de anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal, entre outras.
43 Angina: Inflamação dos elementos linfáticos da garganta (amígdalas, úvula). Também é um termo utilizado para se referir à sensação opressiva que decorre da isquemia (falta de oxigênio) do músculo cardíaco (angina do peito).
44 Isquêmico: Relativo à ou provocado pela isquemia, que é a diminuição ou suspensão da irrigação sanguínea, numa parte do organismo, ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição.
45 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
46 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
47 Eritrócitos: Células vermelhas do sangue. Os eritrócitos maduros são anucleados, têm forma de disco bicôncavo e contêm HEMOGLOBINA, cuja função é transportar OXIGÊNIO. Sinônimos: Corpúsculos Sanguíneos Vermelhos; Corpúsculos Vermelhos Sanguíneos; Corpúsculos Vermelhos do Sangue; Glóbulos Vermelhos; Hemácias
48 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
49 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
50 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
51 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
52 Genótipo: Composição genética de um indivíduo, ou seja, os genes que ele tem.
53 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
54 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
55 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
56 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
57 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
58 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
59 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
60 Fisiologia: Estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
61 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
62 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
63 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
64 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
65 Hérnia: É uma massa circunscrita formada por um órgão (ou parte de um órgão) que sai por um orifício, natural ou acidental, da cavidade que o contém. Por extensão de sentido, excrescência, saliência.
66 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
67 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.

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