CARACTERÍSTICAS CARBAMAZEPINA

Atualizado em 28/05/2016

FarmacodinâmicaClasse Terapêutica1: antiepiléptico, neurotrópico e agente psicotrópico2. Derivado dibenzazepínico. Como agente antiepiléptico, o espectro de atividade de carbamazepina inclui: crises parciais (simples e complexas) com ou sem generalização secundária; crises tônico-clônicas generalizadas, bem como combinações destes tipos de crises. Em estudos clínicos, observou-se que carbamazepina administrada em monoterapia a pacientes com epilepsia3, em particular crianças e adolescentes, exerce uma ação psicotrópica, inclusive efeito positivo sobre os sintomas4 de ansiedade e depressão, assim como diminuição na irritabilidade e agressividade. Com relação às funções cognitivas e psicomotoras, em alguns estudos foram observados efeitos duvidosos ou negativos, dependendo também das dosagens administradas. Em outros estudos, foram observados efeitos benéficos sobre a atenção, memória e funções cognitivas.

Como agente neurotrópico, carbamazepina é clinicamente eficaz em vários distúrbios neurológicos, por ex: prevenção de crises paroxísticas de dor em neuralgia5 idiopática6 e secundária do trigêmeo; além disso, é usado para alívio de dor neurogênica em uma variedade de condições, inclusive tabes dorsalis, parestesia7 póstraumática, e neuralgia5 pós-herpetica. Na síndrome8 de abstinência alcoólica, eleva o limiar convulsivo e melhora sintomas4 de abstinência como hiperexcitabilidade, tremor e deficiência na deambulação9; reduz o volume urinário e alivia a sensação de sede na diabetes10 insípida central.

Como agente psicotrópico2, a carbamazepina provou ter eficácia clínica em distúrbios afetivos, como por exemplo, no tratamento da mania aguda, e também na manutenção do tratamento de distúrbios afetivos bipolares (maníaco-depressivo), quando administrado como monoterapia ou em associação com neurolépticos11, antidepressivos ou lítio, distúrbios esquizoafetivos excitados e mania excitada, em combinação com outros neurolépticos11, e em episódios cíclicos rápidos. O mecanismo de ação da carbamazepina só foi parcialmente elucidado. A carbamazepina estabiliza a membrana do nervo hiperexcitado, inibe a descarga neuronal repetitiva e reduz a propagação sináptica dos impulsos excitatórios.

Considera-se que a prevenção de estímulos repetitivos dos potenciais de ação sódio-dependentes na despolarização dos neurônios12 via bloqueio do canal de sódio voltagem-dependente pode ser o principal mecanismo de ação. Enquanto a redução da liberação de glutamato e a estabilização das membranas neuronais podem ser consideradas responsáveis principalmente pelos efeitos antiepilépticos, o efeito depressivo no turnover (quantidade metabolizada) de dopamina13 e noradrenalina14 poderiam ser responsáveis pelas propriedades antimaníacas da carbamazepina.

Farmacocinética
Absorção: a carbamazepina administrada na forma de comprimidos é absorvida quase completamente, porém, de maneira relativamente lenta. Os comprimidos convencionais apresentam um pico plasmático médio da substância inalterada em 12 horas após uma dose oral única. Com a suspensão, as concentrações médias dos picos plasmáticos são alcançadas em 2 horas. Em relação à quantidade de substância ativa absorvida, não há
diferenças clinicamente relevantes entre as formas farmacêuticas orais. Após uma dose única por via oral de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), o pico médio de concentração do fármaco15 inalterado no plasma16 é de aproximadamente 4,5 mcg/ml.

A ingestão de alimentos não tem influência significativa na taxa e na extensão da absorção, em relação à forma farmacêutica de carbamazepina. As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina são atingidas em cerca de uma a duas semanas, dependendo da auto-indução individual pela carbamazepina e pela heteroindução por outros fármacos indutores enzimáticos, bem como do pré-tratamento, da posologia e da duração do tratamento.

Distribuição: a carbamazepina está ligada às proteínas17 séricas em 70 a 80%. A concentração de substância inalterada no líquido cerebroespinhal e na saliva reflete a parte da ligação não-protéica no plasma16 (20-30%). As concentrações encontradas no leite materno foram equivalentes a 25 a 60% dos níveis plasmáticos correspondentes. A carbamazepina atravessa a barreira placentária. Assumindo a completa absorção da carbamazepina, o volume aparente de distribuição varia de 0,8 a 1,9 l/kg.

Eliminação: a meia-vida média de eliminação da carbamazepina inalterada é de aproximadamente 36 horas após uma dose oral única, sendo que após a administração oral repetida, a média é de 16 a 24 horas (sistema de auto-indução da monoxigenase hepática18), dependendo da duração do tratamento. Em pacientes que recebem tratamento concomitante com outros fármacos indutores de enzimas hepáticas19 (por ex.: fenitoína, fenobarbital), a meia-vida média encontrada é de 9 a 10 horas. A meia-vida média de eliminação do metabólito20 10,11-epóxido no plasma16 é cerca de 6 horas após dose oral única do próprio epóxido.
Após a administração de uma dose oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% são excretadas na urina21 e 28% nas fezes. Na urina21, cerca de 2% da dose são recuperadas como substância inalterada e cerca de 1% como metabólito20 10,11-epóxido, farmacologicamente ativo. A carbamazepina é metabolizada no fígado22, onde a biotransformação via epóxido é a mais importante, tendo o derivado 10,11-transdiol e seu glicuronido como principais metabólitos23. O citocromo P450 3A4 foi identificado como o maior responsável pela formação da isoforma carbamazepina-10,11-epóxido a partir da carbamazepina. O 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan é um metabólito20 secundário relacionado a esta via.

Após uma dose oral única de carbamazepina, cerca de 30% aparecem na urina21 como produto final da via epóxido. Outras vias de biotransformação importantes para a carbamazepina levam a vários compostos monohidroxilados, bem como ao N-glicuronido da carbamazepina.

Características individuais: as concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina, consideradas como intervalo terapêutico, variam consideravelmente de indivíduo para indivíduo: para a maioria dos pacientes, relatou-se um intervalo entre 4 e 12 µg/ml correspondente a 17 a 50 µmol/l. As concentrações de carbamazepina-10,11-epóxido, metabólito20 farmacologicamente ativo, foram cerca de 30% dos níveis de carbamazepina.

Em função de maior eliminação da carbamazepina, as crianças podem requerer doses mais altas deste fármaco15 (em mg/kg) do que os adultos. Não há indicação de alteração da farmacocinética da carbamazepina em pacientes idosos quando comparados com adultos jovens.

Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética da carbamazepina em pacientes com distúrbio de função hepática18 ou renal24.

Dados de segurança pré-clínicos
Em ratos tratados com carbamazepina por 2 anos, observou-se um aumento na incidência25 de tumores de fígado22. O significado destes achados relativos ao uso de carbamazepina em humanos é, até o presente, desconhecido. Os resultados dos estudos de mutagenicidade em bactérias e mamíferos foram negativos. Em animais (camundongos, ratos e coelhos), a administração oral de carbamazepina durante a organogênese, levou a um aumento da mortalidade26 do embrião em doses diárias que causaram toxicidade27 na mãe (acima de 200 mg/kg de peso corporal por dia, isto é, 10 a 20 vezes a posologia humana usual). Em ratos, também houve evidência de abortamento28 na dose diária de 300 mg/kg de peso corporal. Fetos de ratos próximos do nascimento mostraram retardamento no crescimento, novamente em doses tóxicas para a mãe. Não houve evidência de potencial teratogênico29 nas três espécies de animais testados, mas em um estudo que utilizou camundongos, a carbamazepina (40 a 240 mg/kg de peso corporal por dia, via oral) causou anomalias (principalmente a dilatação dos ventrículos cerebrais) em 4,7 % dos fetos expostos, quando comparados com 1,3 % do grupo-controle.

Resultados de eficácia
A carbamazepina é tratamento inicial de escolha para crises convulsivas com ou sem generalizações secundárias. Não recomendada na crise de ausência, pequeno mal e crises mioclônicas30. Na monoterapia para epilepsia3 a carbamazepina controla crises em 75% a 85% dos pacientes, diminuindo a freqüência das crises em mais de 75%. Outros estudos relatam ser a carbamazepina tão eficaz quanto a fenitoína na terapia das convulsões iniciais em adultos com crise tônico-clônicas generalizadas. A formulação de liberação lenta oferece menos efeitos colaterais31 relativos aos picos de concentração do fármaco15, melhor controle das crises convulsivas e melhor comprometimento do paciente com a terapia. A eficácia é semelhante para crianças e adolescentes. Podendo inclusive ser eficaz em casos refratários32 a outros tratamentos convencionais nas crises complexas ou simples.

Nos casos de síndrome8 de abstinência alcoólica, a carbamazepina provou-se eficaz no tratamento da ansiedade, disforia33, somatização34 causadas por essa condição. Diversos autores afirmam que a carbamazepina pode ser utilizada como alternativa do tratamento convencional por benzodiazepínicos, especialmente em sintomas4 leves e moderados da abstinência, inclusive na prevenção de possíveis crises convulsivas tônicoclônicas referentes à retirada do álcool. Em alguns casos de abstinência alcoólica pode ser necessária a associação com benzodiazepínicos.

No tratamento de distúrbios afetivos bipolares, a carbamazepina tem evidenciado eficácia clínica, quando administrada como monoterapia ou em associação com neurolépticos11, antidepressivos ou lítio. Em diversos casos de mania refratária a tratamento, a associação
de lítio e carbamazepina foi mais eficaz que cada agente isoladamente. A carbamazepina controla a poliúria35 característica do diabetes10 insípidus. Sete entre nove pacientes com diabetes insipidus36 foram tratados com sucesso com doses diárias de 600 a 1200 mg de carbamazepina por 7 a 10 dias, em um estudo controlado.

A resposta positiva foi observada pela diminuição da ingestão de água e volume urinário. Observou-se que a carbamazepina (200 a 600 mg diários) aumenta o ADH plasmático entre 0,4 mcg/mL e 3,8 mcg/ml.

Como agente neurotrópico, a carbamazepina é clinicamente eficaz nas crises paroxísticas de dor em neuralgia5 idiopática6 glossofaringeal e neuralgia5 do trigêmeo terapêutica1 na qual foi droga de escolha por muitos anos. A neuropatia37 diabética dolorosa, apesar de não responder adequadamente aos tratamentos atuais, tem sido tratada com algum sucesso com carbamazepina e outros anticonvulsivantes.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
2 Psicotrópico: Que ou o que atua quimicamente sobre o psiquismo, a atividade mental, o comportamento, a percepção, etc. (diz-se de medicamento, droga, substância, etc.). Alguns psicotrópicos têm efeito sedativo, calmante ou antidepressivo; outros, especialmente se usados indevidamente, podem causar perturbações psíquicas.
3 Epilepsia: Alteração temporária e reversível do funcionamento cerebral, que não tenha sido causada por febre, drogas ou distúrbios metabólicos. Durante alguns segundos ou minutos, uma parte do cérebro emite sinais incorretos, que podem ficar restritos a esse local ou espalhar-se. Quando restritos, a crise será chamada crise epiléptica parcial; quando envolverem os dois hemisférios cerebrais, será uma crise epiléptica generalizada. O paciente pode ter distorções de percepção, movimentos descontrolados de uma parte do corpo, medo repentino, desconforto no estômago, ver ou ouvir de maneira diferente e até perder a consciência - neste caso é chamada de crise complexa. Depois do episódio, enquanto se recupera, a pessoa pode sentir-se confusa e ter déficits de memória. Existem outros tipos de crises epilépticas.
4 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
5 Neuralgia: Dor aguda produzida pela irritação de um nervo. Caracteriza-se por ser muito intensa, em queimação, pulsátil ou semelhante a uma descarga elétrica. Suas causas mais freqüentes são infecção, lesão metabólica ou tóxica do nervo comprometido.
6 Idiopática: 1. Relativo a idiopatia; que se forma ou se manifesta espontaneamente ou a partir de causas obscuras ou desconhecidas; não associado a outra doença. 2. Peculiar a um indivíduo.
7 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
8 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
9 Deambulação: Ato ou efeito de deambular, passear ou marchar.
10 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
11 Neurolépticos: Medicamento que exerce ação calmante sobre o sistema nervoso, tranquilizante, psicoléptico.
12 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
13 Dopamina: É um mediador químico presente nas glândulas suprarrenais, indispensável para a atividade normal do cérebro.
14 Noradrenalina: Mediador químico do grupo das catecolaminas, liberado pelas fibras nervosas simpáticas, precursor da adrenalina na parte interna das cápsulas das glândulas suprarrenais.
15 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
16 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
17 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
18 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
19 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
20 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
21 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
22 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
23 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
24 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
25 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
26 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
27 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
28 Abortamento: Interrupção precoce da gravidez, espontânea ou induzida, seguida pela expulsão do produto gestacional pelo canal vaginal (Aborto). Pode ser precedido por perdas sangüíneas através da vagina.
29 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
30 Mioclônicas: Contrações musculares súbitas e involuntárias que se verificam especialmente nas mãos e nos pés, devido à descarga patológica de um grupo de células nervosas.
31 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
32 Refratários: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
33 Disforia: Estado caracterizado por ansiedade, depressão e inquietude.
34 Somatização: Somatização, segundo definição criada por Zbigniew Lipowski (1924-1997), é “uma tendência para experimentar e comunicar desconforto somático e sintomas que não podem ser explicados pelos achados patológicos, atribui-los a doenças físicas e procurar ajuda médica para eles“. É um diagnóstico que deve ser feito por exclusão de outras causas, que deve ser usado com cautela por ser muito difícil garantir que não há outras causas.
35 Poliúria: Diurese excessiva, pode ser um sinal de diabetes.
36 Diabetes insipidus: Condição caracterizada por micções freqüentes e volumosas, sede excessiva e sensação de fraqueza. Esta condição pode ser causada por um defeito na glândula pituitária ou no rim. Na diabetes insipidus os níveis de glicose estão normais.
37 Neuropatia: Doença do sistema nervoso. As três principais formas de neuropatia em pessoas diabéticas são a neuropatia periférica, neuropatia autonômica e mononeuropatia. A forma mais comum é a neuropatia periférica, que afeta principalmente pernas e pés.

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