FARMACODINÂMICA FLEXAMINA

Atualizado em 28/05/2016

Flexamina contém diclofenaco sódico, um composto não-esteróide com pronunciadas propriedades anti-reumática, antiinflamatória, analgésica e antipirética. Demonstrou-se experimentalmente que é fundamental para o mecanismo de ação do diclofenaco a inibição da biossíntese das prostaglandinas1.As prostaglandinas1 são o fator principal na causa da inflamação2, dor e febre3.
O diclofenaco sódico "in vitro" não suprime a biossíntese dos proteoglicanos nas cartilagens4, nas concentrações equivalentes às concentrações atingidas no homem.
Em doenças reumáticas, as propriedades analgésica e antiinflamatória de Flexamina , fazem com que haja uma resposta clínica caracterizada por melhora significativa dos sinais5 e sintomas6 como dor em repouso , dor em movimento, rigidez matinal e edema7 nas juntas, bem como uma melhora na função.


Em condições inflamatórias, pós-traumáticas e pós-operatórias, Flexamina melhora rapidamente a dor espontânea e a dor ao movimento e diminui o edema7 inflamatório. Em ensaios clínicos8, Flexamina também exerceu um pronunciado efeito analgésico9 em estados dolorosos moderados e graves de origem não-reumática. Além disso, estudos clínicos têm revelado que, na dismenorréia10 primária, Flexamina é capaz de melhorar a dor e reduzir a intensidade do sangramento.
Absorção:
Comprimidos: o diclofenaco é completamente absorvido dos comprimidos gastrorresistentes após sua passagem pelo estômago11 . Embora a absorção seja rápida, seu início pode ser retardado graças ao revestimento gastrorresistente do comprimido. O pico médio das concentrações plasmáticas de 1,5 mcg/ml (5 mcmol/L) é atingido em média 2 horas após a ingestão de um comprimido de 50 mg. A passagem dos comprimidos pelo estômago11 é mais lenta quando ingerido durante ou após as refeições do que quando ingerido antes das refeições, mas a quantidade de diclofenaco absorvida permanece a mesma.
Supositórios: o diclofenaco apresenta rápido início de absorção a partir dos supositórios, embora a taxa de absorção seja mais lenta do que a dos comprimidos gastrorresistentes administrados por via oral. Após a administração de supositórios de 50 mg, o pico de concentração plasmática é atingido em média em 1 hora, mas as concentrações máximas por unidade de dose são cerca de dois terços daquelas atingidas após a administração de comprimidos gastrorresistentes.
Tanto nos comprimidos quanto nos supositórios as quantidades absorvidas são linearmente relacionadas às doses.
Como cerca de metade do diclofenaco é metabolizado durante sua primeira passagem pelo fígado12 (efeito de "primeira passagem"), a área sob a curva de concentração (AUC13) após a administração retal ou oral é cerca de metade daquela após uma dose parenteral equivalente.
As concentrações plasmáticas obtidas em crianças que recebem dosagens equivalentes (mg/kg de peso corporal) são similares às obtidas em adultos.

Injetável: após a administração de 75 mg de diclofenaco por injeção intramuscular14, a absorção é imediata e o pico médio das concentrações plasmáticas de 2,5 mcg/ml (8 mcmol/litro) são atingidos após aproximadamente 20 minutos. A quantidade absorvida guarda relação linear com a dose administrada.
Quando 75 mg de diclofenaco são administrados como infusão intravenosa, até 2 horas, o pico médio das concentrações plasmáticas é cerca de 1,9 mcg / ml ( 5,9 mcmol / litro ). Infusões mais curtas resultam em picos mais altos de concentração plasmática, enquanto infusões mais longas dão concentrações em platô proporcionais à velocidade de infusão, após 3 a 4 horas. As concentrações plasmáticas reduzem-se rapidamente, uma vez que os picos tenham sido atingidos após injeção intramuscular14 ou administração de comprimidos gastrorresistentes ou supositórios.
A área sob a curva (AUC13), após administração intravenosa ou intramuscular, é cerca de 2 vezes a AUC13, após administração oral ou retal , porque cerca de metade da substância ativa é metabolizada durante a primeira passagem através do fígado12 (efeito de "primeira passagem"), quando administrada via oral ou retal.
O comportamento farmacocinético não se altera após administração repetida. Não ocorre acúmulo desde que sejam observados os intervalos de dose recomendados.
Distribuição: 99,7% do diclofenaco liga-se a proteínas15 séricas, predominantemente à albumina16 (99,4%).O volume de distribuição aparente calculado é de 0,12-0,17 L / kg.
O diclofenaco penetra no fluido sinovial, no qual as concentrações máximas são medidas de 2-4 horas após serem atingidos valores de pico plasmático. A meia-vida de eliminação aparente do fluido sinovial é de 3-6 horas . Duas horas após atingidos os valores de pico plasmático, as concentrações da substância ativa já são mais altas no fluido sinovial do que no plasma17, permanecendo mais alta por até 12 horas.

Biotransformação: a biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação da molécula intacta , mas principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos18 fenólicos (3'-hidróxi-,4'-hidróxi,5-hidróxi-,4',5-hidróxi- e 3'-hidróxi-4'-metóxi-diclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois desses metabólitos18 fenólicos são biológicamente ativos mas em extensão muito menor do que o diclofenaco.
Eliminação: o clearance (depuração) sistêmico19 total do diclofenaco do plasma17 é de 263 ± 56 ml/min (valor médio ± DP). A meia-vida terminal no plasma17 é de 1-2 horas. Quatro dos metabólitos18, incluindo-se os dois ativos, também têm uma meia-vida plasmática curta de 1-3 horas. Um metabólito20, 3'-hidróxi-4'metóxi-diclofenaco tem meia-vida plasmática maior. Entretanto, esse metabólito20 é virtualmente inativo.Cerca de 60% da dose absorvida são excretados na urina21 como conjugado glicurônico da molécula intacta e como metabólitos18, a maioria dos quais são também convertidos a conjugados glicurônicos. Menos de 1% é excretado como substância inalterada. O restante da dose é eliminada como metabólitos18 através da bile22 nas fezes.

Características nos Pacientes:
Não foram observadas diferenças idade-dependentes relevantes na absorção, no metabolismo23 ou na excreção do Diclofenaco, após administração oral. Entretanto em alguns pacientes idosos, uma infusão intravenosa de 15 minutos resultou em concentrações plasmáticas 50% mais altas do que as esperadas dos dados de jovens saudáveis.
Em pacientes com insuficiência renal24, não é previsto acúmulo da substância ativa inalterada, a partir da cinética25 de dose única, quando aplicado o esquema normal de dose.A um clearance (depuração) de creatinina26 < 10 ml / min, os níveis plasmáticos de steady-state (estado de equilíbrio) calculados dos hidroximetabólitos são cerca de 4 vezes maiores do que em pacientes normais. Entretanto, os metabólitos18 são em última análise excretados através da bile22.


Em pacientes com hepatite27 crônica ou cirrose28 não descompensada, a cinética25 e o metabolismo23 do diclofenaco são os mesmos do que em pacientes sem doenças hepáticas29.
Dados de segurança pré-clínicos: mutagenicidade, carcinogenicidade e toxicidade30 sobre a reprodução31: o diclofenaco não influenciou na fertilidade das matrizes (ratos) nem no desenvolvimento pré, peri e pós-natal da prole. Não foram detectados efeitos teratogênicos32 em camundongos, ratos e coelhos. Não foram demonstrados efeitos mutagênicos em vários experimentos "in vitro" e "in vivo" e nenhum potencial carcinogênico foi detectado em estudos de longo prazo com ratos e camundongos.

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Complementos

1 Prostaglandinas: É qualquer uma das várias moléculas estruturalmente relacionadas, lipossolúveis, derivadas do ácido araquidônico. Ela tem função reguladora de diversas vias metabólicas.
2 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
3 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
4 Cartilagens: Tecido resistente e flexível, de cor branca ou cinzenta, formado de grandes células inclusas em substância que apresenta tendência à calcificação e à ossificação.
5 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
6 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
7 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
8 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
9 Analgésico: Medicamento usado para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
10 Dismenorréia: Dor associada à menstruação. Em uma porcentagem importante de mulheres é um sintoma normal. Em alguns casos está associada a doenças ginecológicas (endometriose, etc.).

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11 Estômago: Órgão da digestão, localizado no quadrante superior esquerdo do abdome, entre o final do ESÔFAGO e o início do DUODENO.

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12 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
13 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
14 Injeção intramuscular: Injetar medicamento em forma líquida no músculo através do uso de uma agulha e seringa.
15 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
16 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.

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17 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
18 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
19 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
20 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
21 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.

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22 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
23 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
24 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
25 Cinética: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
26 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
27 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
28 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
29 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
30 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
31 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
32 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.

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