USO ADULTO E OU PEDIÁTRICO METREXATO
Cada comprimido do produto contém: Metotrexato (como sal sódico) 2,5 mg
Excipientes q.s.p. 1 comprimido
Componentes não ativos: lactose1, amido de milho, celulose microcristalina, estearato de magnésio.
O metotrexato atua interferindo na replicação celular de células2 malignas, e também em processos de artrite reumatóide3 e psoríase4.
O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da umidade e da luz.
Prazo de validade: 24 meses. ATENÇÃO: Não utilize o produto após vencido o prazo de validade, sob o risco de não produzir os efeitos desejados.
Os pacientes devem ser informados sobre os sinais5 e sintomas6 precoces de toxicidade7 e da necessidade de procurar um médico imediatamente caso eles ocorram, além da necessidade de acompanhamento profissional de perto, incluindo exames laboratoriais periódicos. Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide3 e psoríase4 e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade7 fatal. Os pacientes devem ser informados do benefício em potencial e dos riscos do uso do metotrexato. O risco de efeitos na reprodução8 deve ser discutido com os pacientes (homens e mulheres) que estejam fazendo uso de metotrexato.
Informar seu médico a ocorrência de gravidez9 na vigência do tratamento ou após o seu término.
Informar ao médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, as mais freqüentes são: estomatite10 ulcerativa, leucopenia11, náusea12 e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos freqüentemente relatados são mal-estar, calafrios13 e febre14, vertigem15 e diminuição da resistência a infecção16. Qualquer outro tipo de reação deve ser informada ao médico assistente.
O produto deve ser usado com cautela em associação com outros medicamentos.
O produto é contra-indicado em pacientes hipersensíveis ao metotrexato ou a qualquer outro componente da formulação.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
O produto não deve ser utilizado durante a gravidez9 e lactação17.
O produto deve ser utilizado com cautela em pacientes geriátricos.
PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE18."
- INFORMAÇÃO TÉCNICA
O metotrexato (anteriormente denominado de Ametoptepirin) é um antimetabólito utilizado no tratamento de certas doenças neoplásicas19, psoríase4 severa, e artrite reumatóide3 adulta.
O metotrexato inibe a enzima20 redutora do ácido diidrofólico. Diidrofolatos devem ser reduzidos a tetraiidrofolatos por esta enzima20, antes podendo ser utilizados como carreadores de grupos carbônicos na síntese dos nucleotídeos de purina e timidilatos. Deste modo, o metotrexato interfere com a síntese de DNA, replicação celular e restauração celular. A proliferação ativa dos tecidos, como as células2 malignas, médula óssea, células2 fetais, mucosa21 bucal e intestinal, e células2 da bexiga22 são geralmente mais sensíveis ao efeito do metotrexato. Quando a proliferação celular nos tecidos malignos é maior do que na maioria dos tecidos normais, o metotrexato pode prejudicar o crescimento dessas células2 malignas sem ocasionar danos aos tecidos normais.
O mecanismo de ação na artrite reumatóide3 é desconhecido; podendo afetar a função imune. Embora haja evidência que o metotrexato melhore os sintomas6 da inflamação23, não há nenhuma evidência que induza a remissão da artrite reumatóide3. A maioria dos estudos em pacientes com artrite reumatóide3 são relativamente curtos (3 a 6 meses). Dados limitados de estudos a longo prazo indicam que uma melhora inicial clínica é mantida por pelo menos dois anos com terapia contínua.
Na psoríase4, a taxa de produção de células2 epiteliais na pele24 é mais aumentada do que na pele24 normal. Esta diferença na taxa de proliferação é a base para o uso do metotrexato para controlar o processo da psoríase4.
O metotrexato em altas doses, seguido de leucovorina, é utilizado como parte do tratamento de pacientes com osteossarcoma. O fundamento lógico original para altas doses na terapia com metotrexato foi baseada no conceito de recuperação seletiva de leucovorina nos tecidos normais. Evidências mais recentes sugerem que altas doses de metotrexato podem superar a resistência do metotrexato causada pela ação prejudicada do transporte ativo, diminuição da afinidade do ácido diidrofólico redutase para o metotrexato, níveis aumentados do ácido diidrofólico redutase resultante da amplificação dos genes, ou diminuição da poliglutamação do metotrexato. O atual mecanismo de ação é desconhecido.
Farmacocinética:
Em adultos a absorção oral parece ser dose-dependente. Os picos de níveis de soro25 são atingidos dentro de uma a duas horas. A doses de 30 mg/m2 ou menos, o metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de aproximadamente 60%. A absorção de doses maiores que 80 mg/m2 é significante menor, possivelmente devido ao seu efeito de saturação. A comida parece retardar a absorção e reduzir o pico de concentração plasmática. O metotrexato é geralmente absorvido completamente nas vias normais de injetáveis. Após injeção intramuscular26, o pico das concentrações séricas ocorre em 30 a 60 minutos.
Após administração endovenosa, o volume inicial de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corporal) e o volume de distribuição no ponto de equilíbrio é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% do peso corporal). O metotrexato compete com os folatos reduzidos no transporte ativo pela parede celular das membranas por meio de um transporte ativo simples mediado por carreador. Em concentrações séricas maiores que 100 micromolar, a difusão passiva torna-se o maior caminho pelo qual as concentrações intracelulares podem ser alcançadas. O metotrexato sérico encontra-se ligado aproximadamente 50% às proteínas27. Estudos laboratoriais demonstraram que o metotrexato pode ser deslocado da albumina28 plasmática por vários compostos incluindo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol, e fenitoína.
O metotrexato não penetra na barreira do fluido sangüíneo cérebro29-espinhal em quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral.
Após absorção o metotrexato passa por metabolismo30 hepático e intracelular para as formas poliglutamatos que podem ser convertidas novamente a metotrexato por enzimas hidrolases. Estes poliglutamatos agem como inibidores da diidrofolato redutase timidilato sintetase. Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamato podem permanecer nos tecidos por longos períodos. A retenção e a ação prolongada destes metabólitos31 ativos variam entre as diferentes células2, tecidos e tumores. Uma pequena quantidade de metabolismo30 para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer a doses comumente prescritas. Acumulação deste metabólito32 pode tornar-se significante a altas doses utilizadas no sarcoma33 osteogênico. O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após administração oral.
A meia-vida de administração registrada para o metotrexato é aproximadamente três a dez horas para pacientes34 recebendo tratamento para psoríase4, ou artrite reumatóide3 ou baixas doses de terapia antineoplásica (menos de 30 mg/m2). Para pacientes34 recebendo altas doses de metotrexato, a meia-vida terminal é de oito a quinze horas.
A excreção renal35 é a primeira via de eliminação, e é dependente da dosagem e da via de administração. Com administração EV, 80% a 90% da dose administrada é excretada sem modificação na urina36 dentro de 24 horas. Observa-se excreção biliar limitada compreendendo 10% ou menos da dose administrada.
A excreção renal35 ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Eliminação não-linear devida a saturação da reabsorção tubular foi observada em pacientes com psoríase4 com doses entre 7,5 a 30 mg. Função renal35 prejudicada, assim como o uso concorrente de drogas como ácidos orgânicos fracos que também passam por secreção tubular, podem marcadamente aumentar os níveis séricos de metotrexato.
As taxas de clearance do metotrexato variam amplamente e estão geralmente diminuídas a altas doses. O retardo no clearance do metotrexato foi identificado como sendo um dos maiores fatores responsáveis para a toxicidade7 do metotrexato. Foi verificado que a toxicidade7 do metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração de exposição a droga do que os níveis de pico encontrados.
O potencial de toxicidade7 em altas doses ou excreção retardada é reduzida pela administração de leucovorina cálcica durante a fase final de eliminação de metotrexato plasmático. Uma monitoração da farmacocinética das concentrações séricas de metotrexato pode auxiliar a identificar quais os pacientes com alto risco de toxicidade7 pelo metotrexato e auxiliar nos ajustes adequados da dose de leucovorina.
O metotrexato foi detectado no leite de nutrizes37.