PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS REVIRAX

Os pacientes devem ser prevenidos sobre o uso concomitante de outras drogas através da automedicação¹ (ver Interações Medicamentosas).

Os pacientes devem ser advertidos de que o tratamento com a zidovudina não demonstrou reduzir o risco de transmissão do HIV² a outros através do contato sexual ou contaminação sangüínea.

A zidovudina não cura a infecção³ por HIV², e os pacientes continuam sob o risco de desenvolver doenças associadas à supressão imunológica, inclusive infecções⁴ oportunistas e neoplasias⁵. Embora tenha sido demonstrada redução dos riscos de infecções⁴ oportunistas, os dados sobre o desenvolvimento de neoplasias⁵, inclusive linfomas, são limitados. Os dados disponíveis sobre pacientes com AIDS tratados com zidovudina indicam que o risco de desenvolvimento de linfoma⁶ é compatível com aquele observado em pacientes não tratados. o risco de desenvolvimento de linfoma⁶ em pacientes no estágio inicial de infecção³ por HIV² submetidos a tratamentos longos é desconhecido.

Toxicidade⁷ hematológicaAnemia⁸ (normalmente ocorre após 6 semanas de tratamento com a zidovudina, ou ocasionalmente antes), neutropenia⁹ (comumente ocorre a qualquer tempo após 4 semanas de tratamento) e leucopenia¹⁰ (normalmente secundário à neutropenia⁹) são ocorrências freqüentemente esperadas em pacientes em tratamento com zidovudina. Por essa razão, os parâmetros hematológicos devem ser cuidadosamente controlados.
Recomenda-se que sejam realizados testes sangüíneos pelo menos a cada duas semanas durante os três primeiro meses de tratamento e, em seguida, pelo menos uma vez ao mês. Se ocorrer anemia⁸ grave ou mielossupressão, sugere-se ajustes de dose (ver Posologia). Normalmente, tais anormalidades são rapidamente reversíveis com a suspensão do tratamento. Em pacientes com anemia⁸ significativa, os ajustes de dose não eliminam necessariamente a necessidade de transfusões. Deve-se tomar cuidado especial com pacientes com comprometimento preexistente da medula óssea¹¹ (ou seja, hemoglobina¹² inferior a 9 g/dl ou contagem de neutrófilos¹³ inferior a 1,0 x 10⁹/l). Para estes pacientes podem ser apropriadas doses diárias mais baixas desde o início do tratamento.

A toxicidade⁷ hematológica é infreqüente em pacientes em estágio inicial de infecção³ por HIV² (onde a reserva da medula óssea¹¹ geralmente é boa). Dependendo da condição geral do paciente, os testes sangüíneos podem ser realizados com menor freqüência, por exemplo, a cada 1-3 meses. Diminuições do nível de hemoglobina¹² maiores que 25% da linha basal podem requerer controle mais freqüente.

Acidose¹⁴ láctica¹⁵ e hepatomegalia¹⁶ grave com esteatose¹⁷
Foram relatadas raras ocorrências, potencialmente fatais, de acidose¹⁴ láctica¹⁵, na ausência de hipoxemia¹⁸, e hepatomegalia¹⁶ grave com esteatose¹⁷. Não se sabe se estes eventos têm uma relação causal com a zidovudina, mas os mesmos foram relatados em pacientes HIV² positivos sem AIDS. O tratamento com zidovudina deve ser suspenso no caso de elevação rápida dos níveis de aminotransferase, hepatomegalia¹⁶ progressiva ou acidose¹⁴ ácida/metabólica de etiologia¹⁹ desconhecida (ver Reações Adversas).

A zidovudina deve ser administrada com cautela a todos os pacientes, particularmente a mulheres obesas, pacientes com hepatomegalia¹⁶, hepatite²⁰ ou outros fatores de risco conhecidos para doença hepática²¹. Estes pacientes devem ser cuidadosamente acompanhados enquanto estiverem em tratamento com a zidovudina.
Uso em idosos e em pacientes com insuficiência renal²² ou hepática²¹: (ver Posologia).

Mutagenicidade
Não se observou evidência de mutagenicidade no Teste de Ames. Todavia, a zidovudina foi discretamente mutagênica em ensaio da célula²³ de linfoma⁶ de camundongo e foi positiva em um ensaio in vitro de transformação celular. Foram observados efeitos clastogênicos (danos em cromossomos²⁴) em um estudo in vitro em linfócitos humanos e em estudos de doses orais repetidas de micronúcleos em ratos e camundongos. Um estudo citogenético in vivo em ratos não mostrou uma freqüência mais alta de quebra cromossômica naqueles que haviam recebido zidovudina do que naqueles que não haviam recebido o medicamento. O significado clínico destes achados não está claro.

Gravidez²⁵
Foi demonstrado que o uso da zidovudina em gestantes com mais de 14 semanas de gestação, com tratamento subseqüente de seus recém-nascidos, reduz significativamente a taxa de transmissão de HIV² materno para o feto²⁶. As gestantes apresentavam contagens de células²⁷ CD4+ de 200 a 1818/mm³ (mediana 550/mm³) e iniciaram o tratamento com zidovudina entre 14ª e 34ª semanas de gestação; seus recém-nascidos receberam a zidovudina até a 6ª semana de idade. Não é sabido se existem quaisquer conseqüências a longo prazo da exposição do feto²⁶ in utero²⁸ e do recém-nascido à zidovudina.

Pelo fato de os dados gerais disponíveis sobre o uso da zidovudina em mulheres serem limitados, seu uso antes da 14ª semana de gestação deve ser considerado somente quando os benefícios potenciais para a mãe superarem os riscos para o feto²⁶.

Lactação²⁹
Dados limitados indicam que a zidovudina é excretada no leite animal. Não se sabe se a zidovudina é excretada no leite humano. Uma vez que a droga pode passar para o leite materno, recomenda-se que as mães que estejam tomando zidovudina abstenham-se de amamentar seus filhos.

Carcinogenicidade
A zidovudina foi administrada, por via oral, em três níveis de dose a grupos separados de camundongos e ratos (60 fêmeas e 60 machos de cada grupo). As doses únicas diárias iniciais foram de 30, 60 e 120 mg/kg/dia e 80, 220 e 600 mg/kg/dia para camundongos e ratos, respectivamente. As doses dos camundongos foram reduzidas para 20, 30 e 40 mg/kg/dia após o 90º dia devido à anemia⁸ relacionada ao tratamento. No grupo de ratos, somente a dose mais alta foi reduzida (para 450 e então para 300 mg/kg/dia nos 91º e 279º dias, respectivamente).

Nos camundongos ocorreram 7 neoplasias⁵ vaginais de aparecimento tardio (após 19 meses) com a dose mais alta, sendo cinco carcinomas de células²⁷ escamosas, um papiloma de células²⁷ escamosas e um pólipo³⁰ escamoso³¹. Ocorreu um papiloma de células²⁷ escamosas (de aparecimento tardio) na vagina³² de um animal do grupo de dose média. Não foram encontrados tumores vaginais no grupo de dose mais baixa.

Nos ratos ocorreram dois carcinomas vaginais de células²⁷ escamosas (aparecimento tardio após 20 meses) nos animais que receberam a dose mais alta. Não ocorreram tumores vaginais nos grupos de dose média nem naqueles de dose baixa. Não foi observado nenhum outro tumor³³ relacionado à droga em ambos os sexos das duas espécies.

O valor preditivo dos estudos de carcinogenicidade em roedores para seres humanos não está bem definido, e a significância clínica destes resultados não está clara.

Teratogenicidade
Estudos em ratas e coelhas prenhes recebendo zidovudina por via oral em doses de até 450 e 500 mg/kg/dia, respectivamente durante a maior parte do período de organogênese não revelaram evidências de teratogenicidade. No entanto, houve um aumento estatisticamente significativo da reabsorção fetal em ratas recebendo 140-450 mg/kg/dia, e em coelhas recebendo 500 mg/kg/dia. Um estudo separado mostrou que 3000 mg/kg/dia (em duas doses iguais com intervalo de 6 horas pelo menos) administrada a ratazanas prenhes durante o período de organogênese levou acentuada toxicidade⁷ materna e a um aumento da incidência³⁴ de malformações³⁵ fetais. Esta dose é comparável à média letal de 3.683 mg/kg administrada em dose única por via oral, no rato. Não foram observadas evidências de aumento de anormalidades fetais neste estudo, com doses mais baixas (600 mg/kg/dia ou menos), também divididas em duas tomadas iguais.

Fertilidade
Doses orais de até 450 mg/kg/dia de zidovudina não prejudicaram a fertilidade de ratos machos ou fêmeas. Não há dados sobre o efeito da zidovudina na fertilidade humana feminina. No homem, a zidovudina não demonstrou afetar a contagem, morfologia ou motilidade dos espermatozóides³⁶.