INFORMAÇÕES TÉCNICAS CANCIDAS

Descrição: CANCIDAS (Acetato de caspofungina, MSD) contém como ingrediente ativo acetato de caspofungina, que é quimicamente descrito como o sal do diacetato de pneumocandina B0 1-[(4R,5S)-5-[(2-aminoetil)amino]-N² -(10,12-dimetil-1-oxotetradecil)-4-hidróxi-L-ornitina]-5-[(3R)-3-hidróxi-L-ornitina].
A fórmula empírica é C52H88N10O152C2H4O2 e o peso molecular é 1213,42.
o acetato de caspofungina, ingrediente ativo de CANCIDAS™ (Acetato de caspofungina, MSD), inibe a síntese do b(1,3)-D-glucana, um componente essencial da parede celular de muitos fungos filamentosos e leveduras, que não faz parte das células¹ dos mamíferos.

Farmacocinética

Absorção: uma vez que o acetato de caspofungina é administrado por via intravenosa, a absorção não é relevante.

Distribuição: as concentrações plasmáticas da caspofungina declinam de maneira polifásica após infusões intravenosas únicas de 1 hora. Uma fase-a curta ocorre imediatamente após a infusão, seguida de uma fase-ß com uma meia-vida de 9 a 11 horas que caracteriza grande parte do perfil e apresenta claro comportamento log-linear de 6 a 48 horas após a dose, durante as quais a concentração plasmática diminui por uma ordem de magnitude. Uma fase-g adicional também ocorre, com meia-vida de 27 horas. A distribuição, em vez da excreção ou da biotransformação, constitui o mecanismo dominante que influencia a depuração plasmática. A caspofungina liga-se extensamente à albumina² (aproximadamente 97%), e a distribuição nos eritrócitos³ é mínima. Os resultados do equilíbrio de massa mostraram que aproximadamente 92% do [³H] foi encontrado nos tecidos 36 a 48 horas após uma dose única de 70 mg de acetato de [³H] caspofungina. Ocorre pouca excreção ou biotransformação da caspofungina durante as primeiras 30 horas após a administração.

Metabolismo⁴: a caspofungina é lentamente metabolizada por hidrólise e N-acetilação. A caspofungina sofre também degradação química espontânea para um composto peptídico de anel aberto, o L-747969. Em pontos de tempo mais tardios (5 a 20 dias após a dose), é observado um baixo nível (3 a 7 picomols/mg de proteína, ou 0,6 a 1,3% da dose administrada) de ligação covalente do radiomarcado no plasma⁵ após a administração de uma dose única de acetato de [³H] caspofungina, que pode ser devido a dois intermediários reativos formados durante a degradação química da caspofungina a L-747969. O metabolismo⁴ adicional envolve a hidrólise em aminoácidos constitutivos e seus derivados, incluindo a diidroxihomotirosina e a N-acetil-diidroxihomotirosina. Esses dois derivados da tirosina⁶ são encontrados apenas na urina⁷, sugerindo rápida depuração plasmática desses derivados pelos rins⁸.

Eliminação: em um estudo farmacocinético com uma dose única do radiomarcado, foram colhidos plasma⁵, urina⁷ e fezes durante 27 dias. Aproximadamente 75% da radioatividade foi recuperada: 41% na urina⁷ e 34% nas fezes. As concentrações plasmáticas da radioatividade e da caspofungina foram similares durante as primeiras 24 a 48 horas após a dose; a seguir, os níveis do medicamento caíram mais rapidamente. O radiomarcado permaneceu quantificável até o 27° dia, enquanto as concentrações da caspofungina caíram abaixo do limite de quantificação 6 a 8 dias após a dose. Uma pequena quantidade de caspofungina é excretada inalterada na urina⁷ (aproximadamente 1,4% da dose). A depuração renal⁹ da droga original é baixa (aproximadamente 0,15 mL/min).

Populações específicas

Sexo

A concentração plasmática da caspofungina em homens e mulheres sadios foi similar no 1° dia após uma dose única de 70 mg. Após 13 doses diárias de 50 mg, a concentração plasmática da caspofungina em algumas mulheres elevou-se cerca de 20% em relação aos homens.

Pacientes Geriátricos
A concentração plasmática da caspofungina em homens e mulheres sadios idosos (a partir de 65 anos de idade) aumentou ligeiramente (aproximadamente 28% na AUC¹⁰) em comparação aos homens sadios jovens. A idade não constitui um fator determinante significativo da farmacocinética da caspofungina em pacientes com infecções¹¹ fúngicas¹².

Insuficiência Hepática¹³
As concentrações plasmáticas da caspofungina após uma dose única de 70 mg em pacientes com insuficiência hepática¹³ leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6) aumentaram aproximadamente em 55% em comparação aos indivíduos sadios de controle. Em um estudo de doses múltiplas com 14 dias de duração (70 mg no 1o dia, seguidos por 50 mg diariamente), as concentrações plasmáticas em pacientes com insuficiência hepática¹³ leve aumentaram modestamente (19 para 25%) no 7o e no 14o dia, em relação a indivíduos sadios de controle.

Farmacodinâmica

Atividade in vitro
A caspofungina exerce atividade in vitro contra espécies de Aspergillus (incluindo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans e Aspergillus terreus) e espécies de Candida (incluindo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis e Candida tropicalis). Foi realizado teste de sensibilidade de acordo com uma modificação dos métodos M-38P (para espécies de Aspergillus) e M27-A (para espécies de Candida) do Comitê Nacional de Padrões Clínico-Laboratoriais (NCCLS). Não foram estabelecidos métodos padronizados de teste de sensibilidade para os inibidores da síntese do ß(1,3)-D-glucana e os resultados dos estudos de sensibilidade não se correlacionam necessariamente com o resultado clínico.

Atividade in vivo
A caspofungina exerceu atividade quando administrada por via parenteral a animais imunocompetentes e imunossuprimidos com infecções¹¹ disseminadas por Aspergillus e Candida para as quais os end points foram aumento da sobrevida¹⁴ dos animais infectados (Aspergillus e Candida) e desaparecimento dos fungos dos órgãos-alvo (Candida). Em um modelo de infecção¹⁵ pulmonar letal em ratos por A. fumigatus, a caspofungina foi extremamente ativa na prevenção e no tratamento da aspergilose pulmonar.

Resistência cruzada
O acetato de caspofungina exerce atividade contra cepas¹⁶ de Candida com resistência intrínseca ou adquirida ao fluconazol, à anfotericina B ou à flucitosina compatível com seus mecanismos distintos de ação.

Resistência à Medicação

O desenvolvimento de resistência das espécies de Candida à caspofungina ocorre muito raramente no laboratório, não tendo sido identificados isolados clínicos de Candida com resistência intrínseca à caspofungina. A relevância para o resultado clínico é desconhecida.