INFORMAÇÃO TÉCNICA ERANZ

Atualizado em 28/05/2016

CARACTERÍSTICAS
DESCRIÇÃO
Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) é um inibidor reversível da enzima1 acetilcolinesterase, quimicamente conhecido como cloridrato de (±)-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona. O cloridrato de donepezila é comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular é C 24 H 29 NO 3 HCl e seu peso molecular é 415,96. O cloridrato de donepezila é um pó branco cristalino2 totalmente solúvel em clorofórmio, solúvel em água e em ácido acético glacial, muito pouco solúvel em etanol e em acetonitrila e praticamente insolúvel em acetato de etila e n-hexano.
FARMACOLOGIA3 CLÍNICA
As teorias atuais sobre a etiologia4 patológica dos sinais5 cognitivos6 e dos sintomas7 da doença de Alzheimer8 atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinérgica9. Acredita-se que o cloridrato de donepezila exerça sua ação terapêutica10 incrementando a função colinérgica9. Isto se dá com o aumento da concentração da acetilcolina11 através da inibição reversível da hidrólise pela acetilcolinesterase. Se o mecanismo de ação proposto for correto, o efeito de donepezila poderá diminuir à medida que o processo da doença avança e um menor número de neurônios12 permaneça funcionalmente intacto. Não há comprovação de que o donepezila mude o curso do processo de demência13 subjacente.
DADOS DE ESTUDOS CLÍNICOS
A eficácia de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) no tratamento da Doença de Alzheimer8 foi demonstrada pelos resultados de dois estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, placebo14 controlados, que avaliaram Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) em pacientes com Doença de Alzheimer8 (diagnosticada por critérios NINCDS e DSM III-R, Exame de Estado Mini Mental ³ 10 e £ 26 e Taxa de Demência13 Clínica de 1 ou 2). A idade média dos pacientes que participaram do estudo com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) foi 73 anos (50 - 94 anos). Aproximadamente 62% dos pacientes eram mulheres e 38% eram homens. A distribuição racial foi: 95% brancos, 3% negros e 2% outras raças.
Resultado do Estudo: Em cada estudo, a eficácia do tratamento com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) foi estabelecida usando medidas de performance cognitiva15 e capacidades funcionais globais. Os dois instrumentos de teste primários escolhidos foram: (1) sub-escala cognitiva15 da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer8 (ADAS-cog) e (2) Impressão de Alteração Baseada em Entrevista com Médico com Opinião do Profissional de Saúde16 (CIBI-C Plus).
Estudo de trinta semanas
Em um estudo de 30 semanas de duração, 473 pacientes foram randomizados para receber doses únicas diárias de placebo14 ou de 5 mg/dia ou 10 mg/dia de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila). Este estudo de 30 semanas foi dividido em 24 semanas (período duplo-cego) de tratamento com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) seguidas por 6 semanas só com placebo14 (período simples-cego). O estudo foi desenhado para comparar doses fixas de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) 5 mg/dia ou 10 mg/dia com placebo14. Contudo, para reduzir a probabilidade de efeitos colinérgicos, o tratamento com 10 mg/dia foi precedido de tratamento inicial de 7 dias com doses de 5 mg/dia.
Efeitos sobre a escala ADAS-cog: Após 24 semanas de tratamento, as diferenças médias na pontuação da mudança ADAS-cog para pacientes17 tratados com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) em relação a pacientes que receberam apenas placebo14 foram de 2,8 e 3,1 unidades para os tratamentos de 5 mg/dia e 10 mg/dia, respectivamente. Tais diferenças foram estatisticamente significantes. Embora possa parecer que o efeito do tratamento seja ligeiramente maior no caso do tratamento com 10 mg/dia, não houve diferença estatisticamente significante entre as duas dosagens.
Após seis semanas de descanso com o uso de placebo14, a pontuação para o ADAS-cog para os dois grupos tratados com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila), não apresentava diferença em relação aos pacientes que haviam recebido somente placebo14 durante 30 semanas. Isto sugere que os efeitos favoráveis de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) se dissipam nas semanas sucessivas ao fim do tratamento e não se constituem em uma mudança da doença subjacente. Não houve observação de um efeito de recalque durante as 6 semanas que se seguiram a uma interrupção brusca da terapia.
Efeitos sobre a escala CIBI-C Plus: As diferenças médias droga-placebo14 para esses grupos de pacientes na 24ª semana foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para as doses de 5 mg/dia e 10 mg/dia de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila), respectivamente. Essas diferenças se revelaram estatisticamente significantes. Não houve diferença estatisticamente significante entre os dois tratamentos com a droga.
Estudo de quinze semanas
Em um estudo com duração de 15 semanas, pacientes foram randomizados para receber doses únicas diárias de placebo14 ou 5 mg/dia ou 10 mg/dia de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) durante 12 semanas, seguidas de um período só com placebo14 de 3 semanas. Como no estudo de 30 semanas, para evitar efeitos colinérgicos agudos, o tratamento de 10 mg/dia foi precedido de um tratamento inicial com duração de 7 dias com doses de 5 mg/dia.
Efeitos sobre a escala ADAS-cog: Após 12 semanas de tratamento, as diferenças na pontuação média de mudança do ADAS-cog para os pacientes tratados com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) em comparação com os pacientes que receberam placebo14 foram de 2,7 e 3,0 unidades cada, para os dois grupos tratados com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) na dose de 5 mg/dia e 10 mg/dia, respectivamente. Essas diferenças revelaram-se estatisticamente significantes. O efeito no grupo tratado na base de 10 mg/dia poderá parecer ligeiramente maior do que aquele no grupo tratado com 5 mg/dia. Entretanto, as diferenças entre os dois tratamentos com a droga não se revelaram estatisticamente significantes.
Após 3 semanas de descanso tomando placebo14, a pontuação do ADAS-cog para ambos os grupos tratados com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) aumentou, sinalizando que a interrupção no uso de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) causou uma perda de seu efeito terapêutico. A duração desse período de descanso com placebo14 não foi suficiente para medir a taxa de diminuição do efeito terapêutico, porém o estudo de 30 semanas (ver acima) demonstrou que os efeitos do tratamento proporcionados pelo uso de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) dissipam-se dentro de 6 semanas do fim do tratamento.
Efeitos sobre a escala CIBI-C Plus: As diferenças na pontuação média entre os pacientes tratados com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) e os pacientes que receberam placebo14 na semana 12 foram de 0,36 e 0,38 unidades para os dois grupos de tratamento de 5 mg/dia e de 10 mg/dia, respectivamente. Essas diferenças foram estatisticamente significantes. Em ambos os estudos, a idade, o sexo e a raça dos pacientes não foram fatores que permitiram prever os resultados do tratamento com Eranz®  (Cloridrato de Donepezila).
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
O donepezila é bem absorvido com uma biodisponibilidade oral relativa de 100% e alcança os picos máximos de concentração plasmática dentro de 3 a 4 horas. Os dados farmacocinéticos são lineares na faixa de dosagem de 1 a 10 mg administrados uma vez ao dia. Nem a alimentação nem a hora da administração da droga (dose matutina ou vespertina) influenciaram a velocidade ou a quantidade do medicamento absorvido. A meia-vida de eliminação do donepezila é de cerca de 70 horas e a depuração aparente média no plasma18 (CR/F) é de 0,13 l/h/kg. Após a administração de doses múltiplas, o donepezila se acumula no plasma18 de 4 a 7 vezes e o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 15 dias. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 12 l/kg. O donepezila liga-se em cerca de 96% às proteínas19 plasmáticas, principalmente às albuminas (cerca de 75%) e à alfa-glicoproteína ácida (cerca de 21%) dentro da faixa de concentração de 2 a 1.000 ng/ml.
Donepezila tanto é excretado pela urina20 quanto bastante metabolizado para dar lugar a quatro metabólitos21 principais, dois dos quais são sabidamente ativos, e a vários metabólitos21 menores, dos quais nem todos já foram identificados. O donepezila é metabolizado pelas isoenzimas CYP450, 2D6 e 3A4 e sofre o processo de glicuronidização. Após a administração de donepezila com C 14  marcado, a radioatividade encontrada no plasma18, expressa como porcentagem da dose administrada, foi sob forma principalmente de donepezila intacto (53%) e também como 6-0-desmetil donepezila (11%); este último, segundo relatos, inibe a acetilcolinesterase (AChE) da mesma forma como ocorre com donepezila in vitro e foi encontrado no plasma18 em concentrações equivalentes de cerca de 20% de donepezila. Aproximadamente 57% e 15% da radioatividade total foi recuperada na urina20 e nas fezes, respectivamente, num período de 10 dias, enquanto que 28% não foi recuperada, sendo que cerca de 17% da dose de donepezila foi encontrada na urina20 sob forma da droga inalterada.
Populações especiais:
Doenças hepáticas22: Em um estudo com 10 pacientes com cirrose23 hepática24 estável, a depuração de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) diminui em 20% em relação a 10 outros indivíduos saudáveis da mesma idade e do mesmo sexo.
Doenças renais: Em um estudo com 4 pacientes com insuficiência renal25 de moderada a grave (Cl cr  < 22 ml/min/1,73 m 2 ), a depuração de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) não foi diferente daquela observada em 4 indivíduos saudáveis da mesma idade e do mesmo sexo.

Idade: Não foram feitos estudos farmacocinéticos formais para avaliar as diferenças eventuais na farmacocinética de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) com relação à idade. Entretanto, as concentrações sanguíneas médias de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila)medidas durante o tratamento com a droga em pacientes idosos portadores da doença de Alzheimer8, são comparáveis àquelas observadas em jovens voluntários saudáveis.
Sexo e raça: Não foram feitos estudos farmacocinéticos específicos para avaliar o fator sexo e raça na biodisponibilidade de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila). Entretanto, análises farmacocinéticas do passado têm mostrado que o sexo e a raça (japoneses e europeus) não afetaram a depuração de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila).
Interações medicamentosas:
Drogas fortemente ligadas às proteínas19 plasmáticas: Estudos de deslocamento de drogas têm sido conduzidos in vitro entre esta droga fortemente ligada (96%) e outras drogas como furosemida, digoxina e warfarina. Eranz®  (Cloridrato de Donepezila), na concentração de 0,3-10µg/ml não afetou a ligação da furosemida (5µg/ml), da digoxina (2µg/ml) e da warfarina (3µg/ml) com a albumina26 de origem humana. Da mesma forma, a ligação de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) com albumina26 de origem humana não foi afetada pela furosemida, pela digoxina e pela warfarina.
O efeito de ERANZ®  (Cloridrato de Donepezila) sobre o metabolismo27 de outras drogas: Não há ensaios clínicos28 in vivo que tenham avaliado os efeitos de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) na depuração de drogas metabolizadas pela CYP3A4 (por exemplo, a cisaprida, a terfenadina) ou pela CYP2D6 (por exemplo, a imipramina). Porém, estudos in vitro demonstram existir uma baixa taxa de ligação a essas enzimas (K médio de cerca de 50/130µM), a qual, considerando as concentrações terapêuticas no sangue29 de donepezila (16,4 µM), dão conta de que deve haver pouca possibilidade de interferência.
Não se sabe se Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) teria algum potencial de indução das enzimas. Estudos farmacocinéticos formais têm avaliado o potencial de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) de interagir com a teofilina, a cimetidina, a warfarina e a digoxina. Não foram observados efeitos farmacocinéticos significantes nestas drogas.
Efeito de outras drogas sobre o metabolismo27 de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila): O cetoconazol e a quinidina, que são inibidores da CYP450, da 3A4 e da 2D6, respectivamente, inibem o metabolismo27 de donepezila in vitro. Não se sabe se esses inibidores possuem um efeito clínico. Os compostos que induzem a CYP2D6 e a CYP3A4 [por exemplo, a fenitoína, a carbamazepina, a dexametasona, a rifamicina e o fenobarbital podem aumentar a taxa de eliminação de Eranz®  (Cloridrato de Donepezila)].
Estudos farmacocinéticos formais têm demonstrado que o metabolismo27 Eranz®  (Cloridrato de Donepezila) não é significantemente afetado pela administração de digoxina ou de cimetidina.

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Complementos

1 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.

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2 Cristalino: 1. Lente gelatinosa, elástica e convergente que focaliza a luz que entra no olho, formando imagens na retina. A distância focal do cristalino é modificada pelo movimento dos músculos ciliares, permitindo ajustar a visão para objetos próximos ou distantes. Isso se chama de acomodação do olho à distância do objeto. 2. Diz-se do grupo de cristais cujos eixos cristalográficos são iguais nas suas relações angulares gerais constantes 3. Diz-se de rocha constituída quase que totalmente por cristais ou fragmentos de cristais 4. Diz-se do que permite que passem os raios de luz e em consequência que se veja através dele; transparente. 5. Límpido, claro como o cristal.
3 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
4 Etiologia: 1. Ramo do conhecimento cujo objeto é a pesquisa e a determinação das causas e origens de um determinado fenômeno. 2. Estudo das causas das doenças.
5 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
6 Cognitivos: 1. Relativo ao conhecimento, à cognição. 2. Relativo ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
7 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
8 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..
9 Colinérgica: 1. Relativo a ou semelhante à acetilcolina, especialmente quanto à ação fisiológica. 2. Diz-se das sinapses ou das fibras nervosas que liberam ou são ativadas pela acetilcolina.
10 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
11 Acetilcolina: A acetilcolina é um neurotransmissor do sistema colinérgico amplamente distribuído no sistema nervoso autônomo.

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12 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
13 Demência: Deterioração irreversível e crônica das funções intelectuais de uma pessoa.
14 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
15 Cognitiva: 1. Relativa ao conhecimento, à cognição. 2. Relativa ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
16 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
17 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.

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18 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
19 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
20 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
21 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
22 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
23 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
24 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
25 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
26 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
27 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
28 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.

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29 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.

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