Cilostazol é absorvido após administração oral.
Sua biodisponibilidade absoluta não é conhecida.
É extensivamente metabolizado pelo citocromo
P-450, principalmente 3A4, e seus metabólitos¹
são excretados pela urina². Dois metabólitos¹ são
ativos, sendo que um deles (inibição da PDE III)
parece ser responsável por, no mínimo, 50% da
atividade farmacológica após administração do
Cilostazol. A farmacocinética é aproximadamente
proporcional à dose. O Cilostazol e seus metabólitos¹
ativos apresentam meia-vida de eliminação
de aproximadamente 11 a 13 horas e se acumulam
cerca de duas vezes mais após administração
crônica. O estado de equilíbrio (steady state)
ocorre em poucos dias. A farmacocinética do Cilostazol
e dos seus metabólitos¹ ativos se mostrou
similar em voluntários sadios e em pacientes com
claudicação intermitente³. A inibição da agregação
plaquetária é observada em 3 a 6 horas, com
duração do efeito por 12 horas e completa recuperação
após 48 horas.
Distribuição: Cilostazol se liga às proteínas⁴ plasmáticas
em 95 a 98%, principalmente à albumina⁵.
A porcentagem média de ligação do 3,4-diidrocilostazol
é de 97,4% e a do 4-trans-hidro-cilostazol
é de 66%. A disfunção hepática⁶ discreta não
afeta a ligação protéica. A fração livre de Cilostazol
foi 27% maior em pacientes portadores de
insuficiência renal⁷, quando comparada a voluntários
sadios. O deslocamento de Cilostazol das
proteínas⁴ plasmáticas pela eritromicina, quinidina,
varfarina e omeprazol não foi clinicamente
significativa.
Eliminação: Cilostazol apresenta eliminação
predominantemente via metabolização e subseqüente
excreção urinária dos metabólitos¹. Baseados
em estudos in vitro, as isoenzimas primariamente
envolvidas no metabolismo⁸ do Cilostazol
são a CYP3A4 e, em menor extensão, a
CYP2C19. A enzima⁹ responsável pela metabolização
do principal metabólito¹⁰ ativo (3,4-diidrocilostazol)
é desconhecida. Após a administração
oral de 100 mg de Cilostazol, foi detectado no
plasma sanguíneo¹¹ 56% de Cilostazol, 15% de
3,4-diidro-cilostazol (4 a 7 vezes tão ativo quanto
Cilostazol) e 4% de 4-trans-hidro-cilostazol (1/5
da atividade do Cilostazol). A via primária de eliminação
é a urinária (74%) e o restante é eliminado
através das fezes (20%). Nenhuma quantidade
mensurável de Cilostazol inalterado foi
excretada na urina² e menos de 2% da dose foi
excretada como 4'-trans-hidroxi-cilostazol. O restante
foi excretado como outros metabólitos¹,
onde nenhum deles excedeu 5%. Não houve
nenhuma evidência da indução de microenzimas
hepáticas¹².
Efeitos cardiovasculares: Cilostazol atua tanto
no leito vascular¹³ quanto na função cardiovascular,
produzindo uma dilatação não-homogênea
dos leitos vasculares¹⁴. Há uma maior dilatação
no leito femoral quando comparada com as
artérias¹⁵ vertebral, carótida e mesentéricas¹⁶. A
artéria renal¹⁷ não foi responsiva aos efeitos de
Cilostazol. Em humanos, a freqüência cardíaca
aumentou, de forma dose-dependente, em uma
média de 5,1 e 7,4 batimentos por minuto em
pacientes tratados com 50 e 100 mg, 2 vezes ao
dia, respectivamente. Em 264 pacientes avaliados
através de Holter¹⁸ houve, numericamente,
um aumento das extra-sístoles¹⁹ ventriculares e
episódios de taquicardia²⁰ ventricular não-sustentada
nos pacientes tratados com Cilostazol,
quando comparados com placebo²¹. Estes
aumentos não foram relacionados à dose.