CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS TRIATEC PREVENT
Modo de ação
O ramiprilato, metabólito1 ativo do pró-fármaco2 ramipril, inibe a enzima3 dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima3 conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma4 e tecidos, esta enzima3 catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II, substância vasoconstritora ativa, assim como o esgotamento da bradicinina5, substância vasodilatadora ativa. A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina5 leva à vasodilatação.
Como a angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina5 contribui, provavelmente, para os efeitos cárdio-protetor e endotélio6-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida também, a relação destes efeitos, com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).
Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão7 de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia é menor em pacientes negros (afro-caribenhos) e hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.
Ramipril reduz a necessidade de procedimentos de revascularização em pacientes com alto risco cardiovascular, como coronariopatia (com ou sem antecedentes de infarto do miocárdio8), caso anterior de acidente vascular cerebral9 ou de doença vascular periférica10.
Ramipril reduz a taxa de complicações diabéticas (nefropatia11 manifesta, necessidade de intervenção a laser ou diálise12) em pacientes que apresentam diabete associada a pelo menos um fator adicional de risco (microalbuminúria13, hipertensão7, alto nível de colesterol14, baixo nível de HDL15-colesterol14 ou fumante).
Propriedades farmacodinâmicas
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal16 e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão7 promove redução da pressão sangüínea17, tanto na posição supina quanto na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral de dose única, sendo que o efeito máximo é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é geralmente de 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é sustentado em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea17.
O estudo AIRE demonstrou que o ramipril reduz o risco de mortalidade18 em 27% quando comparado ao placebo19, em pacientes com evidência clínica de insuficiência cardíaca20 que iniciaram o tratamento 3 a 10 dias após infarto21 agudo22 do miocárdio23. Sub-análises revelaram que os riscos de morte súbita e da progressão de insuficiência cardíaca20 severa/resistente sofreram reduções adicionais (30% e 23%, respectivamente). Adicionalmente, a probabilidade de hospitalização posterior devido à insuficiência cardíaca20 foi reduzida em 26%.
Em pacientes com nefropatia11 manifesta, diabéticos ou não-diabéticos, ramipril reduz a taxa de progressão da insuficiência renal24 e do desenvolvimento do estágio final da insuficiência renal24, bem como a necessidade de diálise12 ou transplante renal16. Em pacientes com nefropatia11 incipiente, diabéticos ou não-diabéticos, ramipril reduz a taxa de excreção de albumina25.
No estudo controlado com placebo19 "Avaliação do efeito preventivo26 no coração27" (HOPE), com duração de cinco anos, conduzido em pacientes com 55 anos ou mais, apresentando risco cardiovascular aumentado devido a doenças vasculares28 (doença cardíaca coronariana manifesta, história de acidente vascular cerebral9 ou história de doença vascular periférica10) ou apresentando diabetes mellitus29 com no mínimo um fator de risco30 adicional (microalbuminúria13, hipertensão7, níveis elevados de colesterol14 total, baixos níveis de HDL15-colesterol14, tabagismo), ramipril foi administrado concomitante a uma terapia padrão em 4.645 pacientes com objetivo de prevenção.
Este estudo mostrou que ramipril reduz de maneira significativa a incidência31 de infarto do miocárdio8, acidente vascular cerebral9 ou mortes causadas por doenças cardiovasculares32. Além disso, ramipril reduz a mortalidade18 total, bem como a necessidade de revascularizações, e atrasa o início e a progressão da insuficiência cardíaca congestiva33. Na população em geral e entre os diabéticos, ramipril reduz o risco de desenvolvimento de nefropatia11. Ramipril também reduz a ocorrência de microalbuminúria13. Estes efeitos foram observados tanto em pacientes hipertensos como em pacientes normotensos.
Propriedades farmacocinéticas
O pró-fármaco2 ramipril passa por um extenso metabolismo34 hepático pré-sistêmico35, que é essencial para a formação do ramiprilato, único metabólito1 ativo (por meio de hidrólise, que ocorre predominantemente no fígado36). Adicionalmente a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato também é glicuronizado e transformado em ramiprilato de dicetopiperazina (ácido).
Como resultado dessa ativação/metabolização do pró-fármaco2, a biodisponibilidade do ramipril administrado por via oral é de aproximadamente 20%.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5,0 mg de ramipril é de aproximadamente 45% comparada a sua disponibilidade após a administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril radiomarcado, aproximadamente 40% da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60% na urina37. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60% da dose foi detectada na urina37 (como ramipril e seus metabólitos38); aproximadamente 50% foi eliminada aparentemente por vias não-renais. Após a administração intravenosa de ramiprilato, aproximadamente 70% da substância e seus metabólitos38 foi encontrado na urina37 - indicando eliminação não-renal16 de ramiprilato de aproximadamente 30%. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem39 dos ductos biliares40, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos38 foi excretada pela urina37 e pela bile41 nas primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90% dos metabólitos38 encontrados na urina37 e na bile41 foram identificados como ramiprilato ou metabólitos38 do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20% da quantidade total de metabólitos38, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2%.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação42 demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como foi determinado através da recuperação da radioatividade na urina37, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56%. A administração de ramipril concomitante com alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
A queda das concentrações plasmáticas do ramiprilato é polifásica. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação restrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida "efetiva", que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas quando da administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro, o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que são indicativos de alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73% e 56%, respectivamente.
Em voluntários saudáveis com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários saudáveis jovens.
A excreção renal16 do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal16 e o clearance renal16 do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina43. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal16 normal.
A alteração da função hepática44 retarda a ativação de ramipril à ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação do nível plasmático de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão7, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva33.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade45 aguda
Com uma DL50
superior a 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e superior a 1000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considerou-se que a administração oral de ramipril não apresenta toxicidade45 aguda.
Toxicidade45 crônica
Estudos de toxicidade45 crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, doses diárias na ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo provocaram alterações nos eletrólitos46 plasmáticos e anemia47. Com doses diárias ? 3,2 mg/Kg de peso corpóreo, foram encontradas algumas evidências de alterações na morfologia renal16 (atrofia48 do túbulo distal49). Entretanto, estes efeitos podem ser explicados farmacodinamicamente e são característicos desta classe de substâncias. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que fossem observados efeitos tóxicos. A atrofia48 tubular foi observada em ratos, mas não em cães e macacos.
Como uma expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal50 do aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II), foi observada hipertrofia51 pronunciada do aparelho justaglomerular52 em cães e macacos - especialmente com doses diárias ? 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram observadas, em cães e macacos, alterações nos eletrólitos46 plasmáticos e no perfil sangüíneo. Cães e macacos toleraram doses de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Toxicidade45 reprodutiva
Estudos de toxicidade45 reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica53.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses diárias de ramipril ? 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação42 produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal16) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados em mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez54, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal16 fetal) - deformidades crânio55-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão56, anúria57, insuficiência renal24 irreversível e reversível, assim como óbito58. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
Toxicidade45 imunológica
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
Carcinogenicidade
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células59 oxifílicas e túbulos com hiperplasia60 celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica61 ou pré-neoplásica61.